用于预防和/或治疗HBV和/或HDV感染、肝脏疾病和用于靶向NTCP的偶联化合物制造技术

本发明专利技术涉及偶联化合物，其包含优选为疏水性修饰的乙型肝炎病毒preS衍生肽或相应的环肽的肽部分(a)和优选为胆汁酸的NTCP底物部分(b)。本发明专利技术还涉及包含至少一种偶联化合物的药物组合物。本发明专利技术还涉及所述偶联化合物和药物组合物的医学用途，例如在肝脏疾病或病症的诊断、预防和/或治疗中和/或在抑制HBV和/或HDV感染中的用途。本发明专利技术还涉及诊断、预防和/或治疗所述疾病和/或感染的方法。或治疗所述疾病和/或感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防和/或治疗HBV和/或HDV感染、肝脏疾病和用于靶向NTCP的偶联化合物


[0001]本专利技术涉及偶联化合物，其包含优选为疏水性修饰的乙型肝炎病毒preS衍生肽或相应的环肽的肽部分(a)和优选为胆汁酸的NTCP底物部分(b)。本专利技术还涉及包含至少一种偶联化合物的药物组合物。本专利技术还涉及所述偶联化合物和药物组合物的医学用途，例如在肝脏疾病或病症的诊断、预防和/或治疗中和/或抑制HBV和/或HDV感染中的用途。本专利技术还涉及诊断、预防和/或治疗所述疾病和/或感染的方法。

技术介绍

[0002]目前，约20亿人携带HBV的血清学标志物。其中约2.6亿人长期感染HBV。根据疾病控制中心(CDC)的数据，如果不接受适当的治疗，15
‑
25％的慢性HBV感染者很容易在十年内发展成肝细胞癌(HCC)(Shephard等，2006)。HBV相关的HCC预后不良，因此HBV已被世界卫生组织(WHO)列为最重要的天然存在的人类致癌物。尽管存在预防性疫苗，但由于缺乏治愈性疗法、世界人口不断增加以及贫穷国家的预防措施仍然有限，因此感染人数在不久的将来不会显著下降。
[0003]HBV主要通过肠胃外途径传播。90
‑
95％的被急性感染的免疫能力强的个体会清除病毒，从而获得终生免疫保护。约5
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10％的感染者发展为慢性乙型肝炎(在德国300,000
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500,000人)。相比之下，在高流行地区特别是中非和东亚，主要传播方式是围产期母婴传播。不幸的是，免疫能力不全的儿童的感染会导致90
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98％的慢性病程。因此，在许多这些国家中，乙型肝炎相关的HCC是最常见的恶性肿瘤。
[0004]慢性丁型肝炎病毒(HDV)感染代表了最严重形式的病毒性肝炎，与HBV单一感染相比导致甚至更高比率的肝硬化和肝细胞癌。HDV是乙型肝炎病毒(HBV)的一种卫星病毒，这意味着长期感染HDV的患者总是同时感染HBV。目前，估计有1500
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2500万人被HBV/HDV同时感染。然而，由于缺少可靠的流行病学数据，这些数字仍然不明确。目前，没有药物被批准用于治疗HDV感染的患者。进入抑制剂Myrcludex B/Bulevirtide在II期临床试验中已显示出有希望的结果(Mentha等，2019)。
[0005]目前批准的用于治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染的治疗方案要么针对已建立感染后病毒基因组的复制步骤(拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦)，要么充当免疫系统的调节剂(干扰素α)。不幸的是，只有10
‑
25％的患者在此类疗法后保持持续的病毒学应答。因此，最重要的是开发靶向迄今为止未受影响的复制步骤(例如病毒进入)的新疗法，这可能有助于消除病毒并治愈感染。
[0006]尽管已获得预防性疫苗和反转录酶(RT)抑制剂，但全球HBV感染人数和HBV相关死亡人数(目前每年约350,000人)仍在增加。约三分之二的原发性肝癌可归因于持续的HBV感染(Chan&Sung，2006)。
[0007]特异性抑制病毒进入是一个有吸引力的治疗概念，以控制并最终消除不同病毒引起的急性和慢性感染。HBV/HDV共同感染患者的进入抑制在单一疗法中已显示出非常有希
望的结果(Myr 202研究，参见Wedemeyer等，2017；Wedemeyer等，2018)，包括在与干扰素
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α联合给药时在一部分患者中的治愈潜力(Myr 203研究，ClinicalTrials.gov识别码：NCT03852719，参见Wedemeyer等，2018；Wedemeyer等，2019)。
[0008]人类乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒科的成员。嗜肝DNA病毒是最小的包膜DNA病毒，通过pgRNA中间体的反转录复制其DNA基因组。在组装过程中，核衣壳获得被称为大(L)、中(M)和小(S)的三种病毒包膜蛋白。它们被编码在一个开放阅读框中，并共享膜锚定所需的S
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结构域。除了所述S
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结构域之外，M含有55个氨基酸的N
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端亲水性延长部(preS2)，而L进一步延长107、117或118个氨基酸(基因型依赖性)，被称为preS1(Urban等，2014)。丁型肝炎病毒(HDV)是一种卫星拟病毒(HDV)，利用HBV的包膜蛋白进入肝细胞。L的肉豆蔻酰化的preS1结构域通过与肝细胞特异性受体牛磺胆酸钠协同转运多肽(NTCP)的特异性相互作用，在HBV和HDV的感染性中发挥关键作用(Nempp&Urban，2017)。
[0009]本专利技术人以前已鉴定了阻断PHH和HepaRG细胞的HBV和HDV感染的HBV L
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蛋白衍生的脂肽(Gripon等，2005；Schulze等，2010；例如WO 2009/092611 A1，US 10,323,068)。它们衍生自HBV基因型D的preS1
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结构域的N
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端47个氨基酸(HBVpreS/2
‑
48
myr
)，并包括天然存在的肉豆蔻酸修饰。所述先导化合物是Myrcludex B(参见例如Bogomolov等，2016；Blank等，2016；Wedemeyer等，2018)。
[0010]在其内容整体通过参考并入本文的WO 2009/092612和WO 2012/107579中，本专利技术人描述了疏水性修饰的HBV的preS衍生肽以及它们作为将化合物特异性递送到肝脏的媒介的用途。
[0011]此外，本专利技术人还鉴定了负责这些HBV L
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蛋白衍生的脂肽的结合的受体，即牛磺胆酸钠协同转运多肽(NTCP/SLC10A1)(WO 2014/072526、WO 2014/072524和WO 2015/014830)。也参见Ni等(2014)和Yan等(2012)。在其内容整体通过参考并入本文的WO 2017/102906 A1中，本专利技术人描述了环状NTCP靶向肽例如Myrcludex B的环状形式以及它们作为进入抑制剂的用途。
[0012]因此，本专利技术的一个目的是提供用于诊断、预防和/或治疗肝脏疾病例如与NTCP介导的转运相关的肝脏疾病的改进的手段和方法。
[0013]本专利技术进一步旨在改进现有技术中存在的用于抑制、预防和/或治疗HBV感染和其他HBV相关疾病的方法和手段，因此，本专利技术的一个目的是提供允许靶向且有效地抑制、预防和/或治疗HBV感染和相关疾病的改进的方法和手段。
[0014]本专利技术的另一个目的是提供用于抑制、预防和/或治疗HDV感染和HDV相关疾病的改进的手段和方法。
[0015]本专利技术旨在提供用于抑制作为HBV和HDV受体的NTCP以及NTCP介导的天然底物和其他化合物的转运的改进的手段和方法。

技术实现思路

[0016]根据本专利技术，这本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种偶联化合物，其包含：(a)肽部分，和(b)NTCP底物组成部分，其涉及牛磺胆酸钠协同转运多肽(NTCP)的胆汁酸结合位点，彼此共价连接，优选通过连接物或氨基酸侧链共价连接。2.权利要求1所述的偶联化合物，其中所述肽部分(a)选自：通式I的疏水性修饰的乙型肝炎病毒(HBV)preS衍生肽H
‑
[(X)
m
‑
P
–
(Y)
n
]
‑
R(I)其中P是氨基酸序列NPLGFXaaP(SEQ.ID NO：1)，其中Xaa是F或L，X是长度为m个氨基酸的氨基酸序列，其中m是0或至少1；Y是长度为n个氨基酸的氨基酸序列，其中n是0或至少1；并且其中m+n是5至25，优选为8至20，更优选为8至15；H是疏水性修饰，其位于P的N
‑
端或X内或Y内，并且选自酰化和疏水性组成部分的添加，R是C
‑
端修饰，其优选为能防止降解的部分，选自酰胺、D
‑
氨基酸、修饰的氨基酸、环状氨基酸、天然和合成聚合物例如PEG、聚糖，或通式Ia的环肽环[(X)
m
‑
P
–
(Y)
n
](Ia)其中P、X、Y、m和n如上所定义，并在X和/或Y的氨基酸侧链处带有至少一个疏水性修饰，其中所述环肽不在SEQ ID NO.1的P的氨基酸序列内环化并且不通过P的氨基酸链环化，其中所述疏水性修饰是酰化或疏水性部分的添加，或其药学上可接受的盐。3.权利要求1或2所述的偶联化合物，其中所述肽部分(a)的疏水性修饰是用C8至C22脂肪酸例如癸酸(C10)、月桂酸(C12)、肉豆蔻酰(C14)、棕榈酰(C16)或硬脂酰(C18)、优选为肉豆蔻酰(C14)进行酰基化，或者所述一个或多个疏水性部分选自胆固醇、胆固醇衍生物、磷脂、糖脂、甘油酯、类固醇、神经酰胺、异戊二烯衍生物。4.权利要求1至3中的任一项所述的偶联化合物，其中所述肽部分(a)是通式I的肽，其中m＝0至18和/或n＝0至7，优选地m＝0至7和/或n＝0至6(例如m＝7并且n＝6)，或者其中所述肽部分(a)是通式Ia的环肽，其中m＝0至18和/或n＝0至7，优选地m＝0至
7和/或n＝0至6，条件是m+n至少为1。5.前述权利要求中的任一项所述的偶联化合物，其中所述肽部分(a)包含选自SEQ ID NOs:2
‑
25、优选为SEQ ID NOs:2
‑
17和/或SEQ ID NOs:18
‑
25的氨基酸序列，或由所述氨基酸序列组成。6.前述权利要求中的任一项所述的偶联化合物，其中所述肽部分(a)包含用于共价连接所述胆汁酸部分的其他氨基酸，其中所述其他氨基酸是L
‑
或D
‑
氨基酸，并且可以是天然或非天然氨基酸，例如赖氨酸(K)、D
‑
赖氨酸(k)、D
‑
酪氨酸(y)、半胱氨酸(C)、炔丙基甘氨酸、叠氮基苯丙氨酸、叠氮基赖氨酸、叠氮基苯丙氨酸、高烯丙基甘氨酸、高炔丙基甘氨酸、叠氮基高丙氨酸、叠氮基正亮氨酸、叠氮基苯丙氨酸、炔丙氧基苯丙氨酸和乙酰基苯丙氨酸，和/或其中所述肽部分(a)是包含用于环化的其他氨基酸的环肽，其中所述用于环化的其他氨基酸可以是天然或非天然氨基酸，例如半胱氨酸(C)、烯丙基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、叠氮基苯丙氨酸。7.前述权利要求任一项所述的偶联化合物，其中所述NTCP底物部分(b)选自牛磺胆酸钠协同转运多肽(NTCP)的天然底物，优选为胆汁酸、胆汁酸二聚体和多聚体...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬，
申请(专利权)人：海德堡大学，
类型：发明
国别省市：