一种马来酸阿法替尼片的制备方法技术

本发明专利技术公开一种马来酸阿法替尼片的制备方法，其包含以下步骤：1)按重量份计，分别称取各原料，2)将马来酸阿法替尼、稀释剂、聚乙二醇和内加硫酸钙混合均匀，加热至60～70℃，达到预定温度后保温10～15min，室温冷却，整粒后再加入崩解剂、外加硫酸钙、硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片，3)将片剂进行包衣即得，所得片剂质量稳定、含量均匀，具有良好体外溶出行为。

【技术实现步骤摘要】
一种马来酸阿法替尼片的制备方法
本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种马来酸阿法替尼片的制备方法。
技术介绍
马来酸阿法替尼由勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)研发，于2013年7月12日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，之后于2013年9月25日获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，于2014年1月17日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，由勃林格殷格翰上市销售，商品为马来酸阿法替尼的化学名称为：4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉二马来酸盐，结构式为：分子式：C32H33ClFN5O11，分子量：718.1，为白色至棕黄色粉末，在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙腈中不溶。目前在美国市场上销售的剂型为片剂，主要用于治疗表皮生长因子(EGFR)受体1突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)。经研究表明，马来酸阿法替尼在高温条件下可能发生氧化反应，产生氧化杂质12，故常需在处方中加入抗氧化剂2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚(BHT)，防止氧化反应产生，所述的氧化杂质12结构式为：另一方面，马来酸阿法替尼在高湿条件下极易水解，化学稳定性较差，易产生杂质A，使得活性成分减少，水解降解产物增加，所述的杂质A结构式为：因此，阿法替尼片剂常见的制备工艺有：粉末直接压片法或干法制粒压片法，如公开号为：CN105456222A的中国专利申请“马来酸阿法替尼片及其制备方法”采用粉末直压片的方法制备片剂，工艺简单，操作简便，但马来酸阿法替尼盐呈细针状形态，导致针状物的随机排列及长度而造成的堆积密度的较小和流动性较差，采用直接压片法进行制备，易造成在直接压缩制程期间片剂的顶裂或迭层、可压缩性差，同时降低片剂的含量均匀性。另有公开号为：CN106074427A的中国专利申请“一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法”，采用干法制粒压片法制备片剂，改善了流动性，但干法制粒是在机械力的作用下制粒，制粒过程质量控制比较困难，颗粒性质的重复性比较差，易产生细粉，制得的颗粒一般较硬且不规则、压制的片剂脆碎度也很高，易出现麻面现象。热熔制颗粒法是近年来国外新兴的一种制粒技术，是将熔点较低的固体熔化后作为液体粘合剂使粉末成粒的一种技术。制粒过程不必使用水或有机溶剂，可避免药物水解和有机溶剂残留；免除干燥步骤，节能省时，一步制粒，大大地缩短生产周期。目前没有关于应用热熔制颗粒法制备马来酸阿法替尼片的相关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足而提供一种马来酸阿法替尼片的制备方法，所得片剂质量稳定、含量均匀，具有良好体外溶出行为。具体地，本专利技术通过以下技术方案实现以上目的：一种马来酸阿法替尼片的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)按重量份计，分别称取马来酸阿法替尼25～40份、稀释剂100～150份、聚乙二醇30～40份、硫酸钙10～20份、崩解剂3～5份、硬脂酸镁0.1～0.5份、二氧化硅1～2份、胃溶型薄膜包衣预混剂5～6份，备用；(2)将马来酸阿法替尼、稀释剂、聚乙二醇和内加硫酸钙混合均匀，加热至60～70℃，达到预定温度后保温10～15min，室温冷却，整粒后再加入崩解剂、外加硫酸钙、硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片；(3)将素片使用胃溶型薄膜包衣预混剂进行薄膜包衣，得到马来酸阿法替尼片。进一步地，所述的内加硫酸钙和外加硫酸钙的质量比为1:2～4。优选地，所述的内加硫酸钙和外加硫酸钙的质量比为1:3。进一步地，所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素PH101以4～6:1的质量比组成。优选地，所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素PH101以5:1的质量比组成。进一步地，所述的聚乙二醇为聚乙二醇PEG4000、聚乙二醇PEG6000、聚乙二醇PEG8000、聚乙二醇PEG10000、聚乙二醇PEG20000中的至少一种。优选地，所述的聚乙二醇为聚乙二醇PEG6000。进一步地，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、多甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素中的至少一种。优选地，所述的崩解剂为交联聚维酮。进一步地，所述的胃溶型薄膜包衣预混剂为295B680002。具体地，上述步骤(2)中的热熔制粒过程是在流化床中进行，具体的参数为：设置风机频率为30～50Hz，物料温度为60～70℃，加热时间为10～15min。本专利技术人在马来酸阿法替尼片的制备过程中，采用热熔制粒工艺进行颗粒的制备，意外发现使用流动性较差的甘露醇结合微晶纤维素作为稀释剂，制得的片剂具有较佳的性能，外观光洁，硬度较好，脆碎度较低，片重差异少，含量均匀，而以流动性较佳的乳糖或甘露醇的类似物山梨醇替换甘露醇，并结合微晶纤维素作为稀释剂，制得片剂各方面性能明显降低，尤其以山梨醇结合微晶纤维素作为稀释剂使用，制得的片剂各方面性能降低最为明显。推测甘露醇在热熔过程中发生由结晶体转变为无定形的变化，进一步与马来酸阿法替尼、内加硫酸钙和聚乙二醇相互作用，形成球形度较高的颗粒。此外，本专利技术人将硫酸钙以内加和外加的方式应用于马来酸阿法替尼片的制备，结果发现，内加硫酸钙可显著改善热熔制粒工艺制得的颗粒的完整性，而外加硫酸钙可显著改善片剂的可压性，使制得的片剂具有较佳的含量均匀度和体外溶出性能，且质量稳定，杂质形成少，取得了意料不到的技术效果。另一方面，本专利技术人证实采用本专利技术所示的热熔制粒工艺，制得的片剂成品体外溶出性能与原研片剂相似，溶出性良好，且其水解杂质A无增长趋势(详见附图2)，显著优于采用湿法制粒工艺制备马来酸阿法替尼片(水解杂质A呈明显增长趋势，详见附图1)，表明采用热熔制粒工艺制得的马来酸阿法替尼片具有较佳的稳定性，可有效抑制水解杂质A的生成。同时，采用本专利技术的处方以干法制粒压片法工艺进行制备，制得的马来酸阿法替尼片溶出RSD％较大，明显大于采用本专利技术工艺制得的马来酸阿法替尼片和原研片剂表明采用热熔制粒工艺制得的马来酸阿法替尼片具有较佳的溶出性能。此外，本专利技术人还意外地发现，通过严格控制马来酸阿法替尼热暴露条件(温度不超过70℃，且受热时间(达到预定温度后)不超过15分钟，此后迅速室温下降温)，进行马来酸阿法替尼片的制备，无需加入BHT，即可有效降低杂质的总量，与含有BHT的片剂比较，杂质总量差异不显著，稳定性较佳，取得了较佳的效果。与现有技术相比，本专利技术的优势在于：(1)采用本专利技术所示工艺制得的马来酸阿法替尼片外观光洁，硬度较好，脆碎度较低，片重差异少，含量均匀，具有良好的体外溶出行为，与原研片剂相似，并且质量稳定，可有效抑制杂质生成，降低杂质总量，提高药物的安全性。(2)本专利技术采用内加和外加硫酸钙的方式用于制备马来酸阿法替尼片，可显著改善热熔制粒工艺制得的颗粒的完整性，改善片剂的可压性，使制得的片剂具有较佳的含量均匀度和体外溶出性能，并可提高片剂稳定性，减少杂质生成。(3)采用本专利技术所示工艺不存在溶剂残留的问题，且免除干燥，节能省时，一步制粒，大大缩短生产周期。附图说明图1本专利技术马来酸阿法替尼片与原研片剂溶出曲线图。图2采用湿法制粒压片工艺制得的马来酸阿法替尼片的色谱图。图3采用本专利技术所示工艺制得的马来酸阿法替尼片的色谱图。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种马来酸阿法替尼片的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)按重量份计，分别称取马来酸阿法替尼25～40份、稀释剂100～150份、聚乙二醇30～40份、硫酸钙10～20份、崩解剂3～5份、硬脂酸镁0.1～0.5份、二氧化硅1～2份、胃溶型薄膜包衣预混剂5～6份，备用；(2)将马来酸阿法替尼、稀释剂、聚乙二醇和内加硫酸钙混合均匀，加热至60～70℃，达到预定温度后保温10～15min，室温冷却，整粒后再加入崩解剂、外加硫酸钙、硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片；(3)将素片使用胃溶型薄膜包衣预混剂进行薄膜包衣，得到马来酸阿法替尼片。

【技术特征摘要】
1.一种马来酸阿法替尼片的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)按重量份计，分别称取马来酸阿法替尼25～40份、稀释剂100～150份、聚乙二醇30～40份、硫酸钙10～20份、崩解剂3～5份、硬脂酸镁0.1～0.5份、二氧化硅1～2份、胃溶型薄膜包衣预混剂5～6份，备用；(2)将马来酸阿法替尼、稀释剂、聚乙二醇和内加硫酸钙混合均匀，加热至60～70℃，达到预定温度后保温10～15min，室温冷却，整粒后再加入崩解剂、外加硫酸钙、硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片；(3)将素片使用胃溶型薄膜包衣预混剂进行薄膜包衣，得到马来酸阿法替尼片。2.根据权利要求1马来酸阿法替尼片的制备方法，其特征在于，所述的内加硫酸钙和外加硫酸钙的质量比为1:2～4。3.根据权利要求2马来酸阿法替尼片的制备方法，其特征在于，所述的内加硫酸钙和外加硫酸钙的质量比为1:3。4.根据权利要求1马来酸阿法替尼片的制备方法，其特征在于，所述的稀释剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：龙世松，曹祺，
申请(专利权)人：广东安诺药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44