用于治疗细菌感染的多粘菌素类抗菌剂制造技术

本发明专利技术提供式I的抗微生物多粘菌素化合物或其可作为抗菌剂的药学上可接受的盐、水合物、或溶剂化物，含有它们的药物组合物，它们的使用方法，以及这些化合物的制备方法。

Polymyxin antibacterial agents for the treatment of bacterial infections

The present invention provides anti microbial polymyxin I type compound or the hormone as an antimicrobial agent of pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates, pharmaceutical compositions containing them, methods for their use, and methods of preparing these compounds.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗细菌感染的多粘菌素类抗菌剂
在此提供了新颖的多粘菌素衍生物、其药物组合物、它们的使用方法，及其制备方法。这些化合物具有抗病原微生物(细菌)物种的有效活性。
技术介绍
迫切需要抗微生物药物来对付耐药性革兰氏阴性感染。目前的革兰氏阴性抗生素由于广泛的细菌耐药性而变得不太有效。新的抗菌剂应具有对某些人类和动物病原体的活性的有效水平，包括涉及严重感染的革兰氏阴性病原体，如鲍曼不动杆菌，绿脓假单胞菌和肺炎克雷伯菌。在其他抗菌剂中，多粘菌素因对包括绿脓假单胞菌在内的革兰氏阴性病原体的高效力脱颖而出。该类包括几种结构相关的环肽类似物，例如，如Velkov等人在J.Med.Chem.,2010,vol.53,pp.1898-1916中所述，包括多粘菌素B(PMB)和多粘菌素E(粘菌素)。不幸的是，多粘菌素虽然对细菌具有高度的活性，但仍然具有阳离子肽类固有的毒性。这导致高频率的严重不良反应，主要是由于在施用于哺乳动物或人之后多粘菌素在体内持续存在，且这些药物主要积累在肾脏中。粘菌素在肾组织中的积累导致严重的副作用，直到并包括器官功能衰竭。在此，提供了新的多粘菌素化合物，其与其他多粘菌素药物相比本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.16 US 62/092,7801.一种如下式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，其中：R1为CH2CH(CH3)2或CH2Ph；X为O，NH，N(C1-6烷基)，-NHC(＝O)CH(CH2CH2NH2)O-，-OC(＝O)CH(CH2CH2NH2)NH-，或-NHC(＝O)CH(CH2CH2NH2)NH-其中后面的NH基团连接于-C(＝O)R2，且R3为NH2，CH2NH2或咪唑基；或者X为N且R3为NH或N(C1-6烷基)且R3和X一起包含基团NHCH2CH2N或N(C1-6烷基)CH2CH2N；并且另外规定如下：当X为O，-NHC(＝O)CH(CH2CH2NH2)O-，或-OC(＝O)CH(CH2CH2NH2)NH-时，R2为C1-14烷基，C3-12环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，芳基杂芳基，杂芳基芳基，二氢呋喃-2(3H)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3H)-酮)-3-基，C1-14烷基-二氢呋喃-2(3H)-酮)-3-基，四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基，C1-14烷基-四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基，NH(C1-14烷基)，NH(Ar)，NH-(含有N，S，和O原子中的至少一者且其余原子为C的5至6元杂芳基)，OC1-14烷基，OAr，NH(OC1-14烷基)，芳基[C(＝O)OR4]r，二芳基[C(＝O)OR4]r，芳基[OC(＝O)R4]r，二芳基[OC(＝O)R4]r，芳基-OC(＝O)NR4R5，二芳基-OC(＝O)NR4R5，或杂芳基烷基；或者R2为(CR4R5)m(CR6R7)nC(＝O)OR8，(CR4R5)m(CR6R7)nOC(＝O)R8，(CR4R5)m[N(C1-6烷基)O]C(＝O)OR8，或L-P(＝O)(OR11)(OR12)；当X为NH，N(C1-6烷基)，或NHC(＝O)CH(CH2CH2NH2)NH-其中后面的NH连接于C(＝O)R2时，R2为芳基[C(＝O)OR4]r，二芳基[C(＝O)OR4]r，芳基[OC(＝O)R4]r，二芳基[-OC(＝O)OR4]r，芳基-OC(＝O)NR4R5，二芳基-OC(＝O)NR4R5，(CR4R5)m(CR6R7)nC(＝O)OR8，(CR4R5)m(CR6R7)nOC(＝O)R8，(CR4R5)m[N(C1-6烷基)O]C(＝O)OR8，二氢呋喃-2(3H)-酮)-3-基，芳基-二氢呋喃-2(3H)-酮)-3-基，C1-14烷基-二氢呋喃-2(3H)-酮)-3-基，四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基，C1-14烷基-四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基，或L-P(＝O)(OR11)(OR12)；当R3和X一起包含NHCH2CH2N或N(C1-6烷基)CH2CH2N时，R2如上述X为NH，-NHC(＝O)CH(CH2CH2NH2)NH-，或-NHC(＝O)CH(CH2CH2NH2)O-时所定义；其中r为1或者2；L选自O，NH，N(C1-6烷基)，C1-6亚烷基，(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o，CR4＝CR6-(CR9R10)o，(CR4R5)m-CR6＝CR10，O(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o，NH(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o，N(C1-6烷基)(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o，(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oO，(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oNH，和(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oN(C1-6烷基)；R4至R7，R9和R10独立为H，NH2，卤原子，NH(C1-6烷基)，NH(OC1-6烷基)，C1-14烷基，C3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；并且R8为H，NH(C1-6烷基)，NH(OC1-6烷基)，C1-14烷基，C3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者R4至R10中的任意两者与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含至少一个O原子，或包含一个O原子和另外的杂原子，所述杂原子独立选自N和S，其余原子为C；或者i)R4和R5，ii)R6和R7，iii)R4和R6，iv)R9和R10，v)R6和R10，与vi)R4和R9中的任意一组与它们所连接的原子一起形成C3-6环亚烷基；或者R4至R10中的任意两者与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，该环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自N，O，和S，其余原子为C；或者R6和R8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个O原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自N，O，和S，其余原子为C；并且R11和R12独立为H，N(C1-6烷基)，C1-14烷基，C3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者R11和R12与它们所连接的两个O原子一起形成5至7元饱和杂环，其中另外的2，3，或4个原子为C；或者i)R4和R11、与ii)R6和R12中的任意一组或两组与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和杂环，所述杂环含有一个O原子和一个P原子，其余原子为C；其中m，n，o，和p独立选自0，1，和2，当L为(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o时，m+n+o≥1；并且[a]，[b]，和[c]中的各者独立选自NH，N(C1-6烷基)和O；当[a]，[b]，和[c]都为NH，X为O，R3为CH2NH2时，R2不为5-甲基-庚基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，所述化合物如下式II所示，3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，所述化合物如下式II所示，其中：R1为CH2CH(CH3)2或CH2Ph；R2为C1-14烷基，C1-13烷基CF2-，C3-12环烷基，芳基，芳基CF2-，芳基烷基，二芳基，芳基CF2-，二芳基烷基，芳基[C(＝O)OR4]r，二芳基[C(＝O)OR4]r，芳基[OC(＝O)R4]r，二芳基[OC(＝O)R4]r，芳基-OC(＝O)NR4R5，二芳基-OC(＝O)NR4R5，杂芳基烷基，(CR4R5)m(CR6R7)nC(＝O)OR8，(CR4R5)m(CR6R7)nOC(＝O)R8，二氢呋喃-2(3H)-酮)-3–基，芳基-二氢呋喃-2(3H)-酮)-3-基，C1-14烷基–二氢呋喃-2(3H)-酮)-3-基，四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基，芳基-四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基，C1-14烷基-四氢-2H-吡喃-2-酮-3-基，或L-P(＝O)(OR11)(OR12)；L选自O，NH，N(C1-6烷基)，C1-6亚烷基，(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o，CR4＝CR6-(CR9R10)o，(CR4R5)m-CR6＝CR10，O(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o，NH(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o，N(C1-6烷基)(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o，(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oO，(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oNH，和(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)oN(C1-6烷基)；并且R4至R7，R9和R10独立为H，NH2，卤原子，NH(C1-6烷基)，NH(OC1-6烷基)，C1-14烷基，C3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；并且R8为H，NH(C1-6烷基)，NH(OC1-6烷基)，C1-14烷基，C3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者R4至R10中的任意两者与它们所连接的原子一起形成4至7元饱和或不饱和杂环，所述杂环包含至少一个O原子，或包含一个O原子和另外的杂原子，所述杂原子独立选自N和S，其余原子为C；或者i)R4和R5，ii)R6和R7，iii)R4和R6，iv)R9和R10，v)R6和R10，与vi)R4和R9中的任意一组与它们所连接的原子一起形成C3-6环亚烷基；或者R4至R10中的任意两者与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和或不饱和杂环，该环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自N，O，和S，其余原子为C；或者R6和R8与它们所连接的原子一起形成包含至少一个O原子的4至6元饱和杂环，所述杂环任选地包含另外的杂原子，所述杂原子选自N，O，和S，其余原子为C；并且R11和R12独立为H，N(C1-6烷基)，C1-14烷基，C3-6环烷基，芳基，芳基烷基，二芳基，二芳基烷基，或杂芳基烷基；或者R11和R12与它们所连接的两个O原子一起形成5至7元饱和杂环，其中另外的2，3，或4个原子为C；或者i)R4和R11、与ii)R6和R12中的任意一组或两组与它们所连接的原子一起形成5至7元饱和杂环，所述杂环含有一个O原子和一个P原子，其余原子为C；r为1或2；并且其中m，n，o，和p独立选自0，1，和2，当L为(CR4R5)m(CR6R7)n(CR9R10)o时，m+n+o≥1；并且R3为NH2，CH2NH2或咪唑基；当R3为CH2NH2时，R2不为5-甲基庚基。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为CH2NH2，其中[a]，[b]，和[c]均为NH。5.根据权利要求1，3，4，或5所述的化合物，其中X为O且R2选自如下结构：6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·F·高德福，刘进前，王星海，袁征宇，
申请(专利权)人：盟科医药技术公司开曼群岛，
类型：发明
国别省市：开曼群岛,KY