含多粘菌素的抗细菌组合制造技术

本披露涉及化合物的新颖组合，涉及它们作为抗细菌药的用途，涉及包含它们的组合物以及涉及用于治疗或预防细菌感染、更具体地是由革兰氏阴性病原体和/或耐药性革兰氏阴性菌引起的细菌感染的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求来自2014年2月3日提交的澳大利亚临时专利申请号2014900308，2014年6月12日提交的澳大利亚临时专利申请号2014902238的优先权，将其内容通过引用结合在此。
本披露涉及化合物的新颖组合，它们作为抗细菌药的用途，包含它们的组合物以及用于治疗或预防细菌感染，更具体地是，由革兰氏阴性病原体和/或耐药性革兰氏阴性菌引起的细菌感染的方法。专利技术背景全球风险2013年，世界经济论坛(the World Economic Forum)第八版洞察报告认为，我们目前使用的临床认可的抗生素新出现的耐药性是对人类健康的巨大担忧。该报告提供了“尽管用于对抗细菌的几种新化合物正在研发，但是专家警告，与我们已发现并研发新的抗生素的历史速率相比，我们落后了几十年。更令人担心的是，目前在研发渠道中没有药物将会有效对抗某些杀手细菌，这些细菌对于我们最强的抗生素(碳青霉烯)具有新出现的耐药性并且其病死率高达50％。”另外，该报告强调，除了治疗细菌感染，抗生素也用于在医疗流程期间防止(即出于预防的目的)细菌感染，使得原本不可能的或危险的外科手术变为可能的。部分由于在人类和动物两者中的过度使用而导致对抗生素的耐药性增加，并且新抗生素的发展表明此形势依然是可怕的。如该报告的图18强调的，从1987年的脂肽后已经没有发现新种类的抗生素化合物了，因此导致“发现空虚”。II型拓扑异构酶已经成为许多抗细菌剂的靶标。这些抗细菌剂中最突出的是喹诺酮。最初的喹诺酮抗生素包括萘啶酸、西诺沙星以及噁喹酸。氟的添加产生了一类新的药物，氟喹诺酮，其具有更广泛的抗微生物谱和改善的药物代谢动力学特性。该氟喹诺酮包括诺氟沙星、环丙沙星、第二代氟喹诺酮(如氧氟沙星)以及第四代喹诺酮加替沙星和莫西沙星。香豆素和环噻利定(Cyclothialidines)是抑制II型拓扑异构酶的另外类别的抗生素，然而它们由于在细菌中的低渗透性、低真核毒性、以及低水溶性不被广泛使用。此类抗生素的实例包括新生霉素，香豆霉素A1、环噻利定、西诺定(Cinodine)以及杀郭虫菌素。理想地，基于抑制细菌II型拓扑异构酶的抗生素将是对细菌酶有选择的并且对于真核II型异构酶是相对无活性的。该II型拓扑异构酶是允许广谱抑制剂的设计的高度保守的酶类。此外，GyrB和ParE亚基是功能上相似的，在N-末端结构域和C-末端结构域中具有ATP酶结构域，该ATP酶结构域与其他亚基(分别是GyrA和ParC)以及DNA相互作用。旋转酶和拓扑异构酶IV活性位点之间的保守表明这些位点的抑制剂可以同时地靶向两种II型拓扑异构酶。此类双靶向的抑制剂是吸引人的，因为它们具有降低基于靶标的耐药性的发展的潜力。多粘菌素，一类与以上所述的细菌II型拓扑异构酶抑制剂不相关的化合物，是于二十世纪四十年代晚期首次发现的环状脂十肽。多粘菌素的两种著名的实例是粘杆菌素和多粘菌素B(PMB)，它们于二十世纪五十年代中期被发现并且最初用作静脉给药的抗细菌药。粘杆菌素典型地以前药形式被施用，特别是以其甲磺酸盐、甲磺酸粘杆菌素(CMS)的形式。然而，与这些化合物的治疗性用途相关的不希望的副作用是它们的毒性。现在多粘菌素耐药菌株的出现也引起了日益增加的关注。对新抗生素的需求是无可争辩的，然而对新种类的抗生素的需求是更中肯的，尤其是具有治疗耐抗生素物种和/或细菌菌株的能力的那些抗生素。对其出现耐药性极受关注的这样的一组细菌性病原体是革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、绿脓杆菌以及肠杆菌属物种，有时通过首字母缩略词称作ESKAPE病原体(赖斯(Rice)，L.B.，感染疾病杂志(J.Infect.Dis.)，2008，197：1079-81)。难以治疗的随后被修饰的这组病原体也包括艰难梭菌和另外的肠杆菌科(如大肠杆菌)，有时通过首字母缩略词称作ESCAPE病原体(彼得森(Peterson)，L.R.，临床感染疾病(Clin.Infect.Dis.)，2009，49：992-3)。而革兰氏阳性菌的万古霉素耐药性和多药耐药性物种如屎肠球菌(E.faecium(VRE))和金黄色葡萄球菌(S.aureus(MRSA))，在普通大众中可以具有高分布，它是ESKAPE和ESCAPE组的革兰氏阴性菌物种中出现的耐药性，其引起了日益增加的关注并且提出革兰氏阳性物种没有面临的额外的挑战。这可以部分由于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞构造中的固有差异并且结果是研发临床有效治疗的增加的复杂性。诸位专利技术人已经发现具有对抗革兰氏阴性病原体和/或耐药性革兰氏阴性菌的有效活性的新颖的药物组合。本领域的技术人员将理解，可以对以上所述的实施例进行许多改变和/或修改，而不偏离本披露的宽一般范围。因此，这些实施例将在所有的方面被认为是用作说明性的而不是限制性的。专利技术概述根据一方面，提供了包含细菌II型拓扑异构酶抑制剂和多粘菌素或多粘菌素衍生物的组合物，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。根据另一方面，提供了包含细菌II型拓扑异构酶抑制剂和多粘菌素或多粘菌素衍生物的抗细菌剂，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。根据另一方面，提供了治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括将细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合给予至遭受感染或处于感染风险的受试者，其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的，并且该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。在一个实施例中，该组合是作为组合物施用的。在另一个实施例中，该组合是作为抗细菌剂施用。在另一方面，提供了细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合在治疗或预防细菌感染中的用途，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。在另一方面，提供了细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的用途，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。在另一方面，提供了提高细菌II型拓扑异构酶抑制剂的抗细菌活性的方法，其中该方法包括将该细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物一起给予至遭受细菌感染或处于细菌感染风险的受试者的步骤，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。在另一方面，提供了提高细菌II型拓扑异构酶抑制剂的抗细菌效力的方法，其中该方法包括将该细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物一起给予至遭受细菌感染或处于细菌感染风险的受试者的步骤，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括将细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合给予至遭受感染或处于感染风险的受试者，其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的，并且该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.03 AU 2014900308;2014.06.12 AU 20149022381.一种治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括将细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合给予至遭受感染或处于感染风险的受试者，其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的，并且该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。2.根据权利要求1所述的方法，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂是GyrB/ParE抑制剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂是具有化学式(I)的化合物：以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物及前药其中：Alk是任选地经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C3-6环烷基；A表示“环A”，该环A选自饱和的或不饱和的单环C3-7环烷基、饱和的或不饱和的单环3-7元杂环基、饱和的或不饱和的稠合二环C8-10环烷基、饱和的或不饱和的稠合二环8-10元杂环基、C6-10芳基以及5-10元杂芳基，并且可以被任选地取代；X1是CH、-N＝或C-R1，其中R1选自OH、任选地经取代的C1-3烷基、任选地经取代的C2-3烯基、任选地经取代的C2-3炔基、任选地经取代的C1-3烷氧基、卤基、卤代C1-3烷基、NH2、任选地经取代的NHC1-3烷基、任选地经取代的N(C1-3烷基)2、任选地经取代的SC1-3烷基以及CN；X2是CH、-N＝或C-R2，其中R2选自OH、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)mC3-7环烷基、任选地经取代的(CH2)mC3-7环烷基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)m苯基、任选地经取代的(CH2)m苯基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)m-5-10元杂环、任选地经取代的(CH2)m-5-10元杂环基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基、CN以及任选地经取代的(CH2)mNRaRb；X3是CH、-N＝或C-R3，其中R3选自OH、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)mC3-7环烷基、任选地经取代的(CH2)mC3-7环烷基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)m苯基、任选地经取代的(CH2)m苯基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)m-5-10元杂环、任选地经取代的(CH2)m-5-10元杂环基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基、CN以及任选地经取代的(CH2)mNRaRb；每个Ra和Rb独立地选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C3-6环烷基以及任选地经取代的4-6元杂环基，或Ra和Rb结合在一起以形成任选地经取代的4-6元杂环基；每个m是独立地选自0、1、2以及3的整数；Z1选自H、卤基、C1-6烷基、5元杂环、6元杂环、OH、OC1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基(CN)、羰基部分(＝O)、C(＝O)OC1-6烷基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、以及C(＝O)NH-C1-6烷基；或Z1是包含具有通式-(Y)qB(R4)-C(＝O)-W-R5的基团的羰基，其中：q是整数0或1；Y附接至环A并且当q是0时，那么Y是共价键、螺环中心、或稠环键；或当q是1时，那么Y选自任选地经取代的C1-3亚烷基，任选地经取代的C2-3亚烯基以及任选地经取代的C2-3亚炔基，并且其中在C1-3亚烷基中的每个碳原子可以任选地被氧或氮杂原子或C(＝O)替换；B表示“环B”并且选自饱和的或不饱和的单环C3-7环烷基、饱和的或不饱和的单环3-7元杂环、饱和的或不饱和的稠合二环C8-10环烷基、饱和的或不饱和的稠合二环8-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、以及螺二环8-12元杂环体系；并且此外环B可以被任选地取代；或环B可以与环A结合在一起形成饱和的或不饱和的稠合二环C8-10环烷基、饱和的或不饱和的稠合二环8-10元杂环基以及螺二环8-12元杂环体系；R4与-C(＝O)-W-R5部分结合到同一个环B原子上并且选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(C1-6烷基)tC3-7环烷基、(C1-6烷基)t芳基、(C1-6烷基)t杂环基、(C1-6烷基)t杂芳基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、CN、OH、C1-6烷氧基、SO2H、SO2C1-6烷基、SH、SC1-6烷基、卤基、卤代C1-6烷基、-NH(C＝O)OC1-6烷基、-NH(C＝O)OC(C1-3烷基)3，并且其中在每种情况中的C1-3烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基以及杂环基可以进一步被任选地取代，或R4是具有3或4个碳原子或碳和杂原子的、与临近的B环原子结合形成进一步被任选地取代的稠合碳环或杂环的链；该-C(＝O)-W-R5部分与R4结合到同一个环B原子上，其中：W是O、NH或N(C1-6烷基)；R5选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、S(O)2OH、S(O)2-C1-6烷基、或M，其中M表示选自包含药学上可接受的阳离子的组的一价或二价的阳离子，如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵、烷基铵如从三乙胺形成的盐、烷氧基铵如与乙醇胺形成的那些和从乙二胺、胆碱或氨基酸形成的盐；或Z1是包含具有通式(CH2)sC(OH)(R6)(R7)的基团的醇或是其酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐或前药，其中OH、R6和R7基团各自与同一个碳原子附接；并且其中：s是选自0、1、2以及3的整数；R6是H或选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tS(＝O)C1-6烷基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基以及任选地经取代的(CH2)tNRaRb；R7选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的C3-7环烷基环、任选地经取代的苯基、任选地经取代的4-6元杂环、任选地经取代的5-6元杂芳基环、任选地经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tS(＝O)C1-6烷基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基以及任选地经取代的(CH2)tNRaRb；t是选自1、2、3、4、5以及6的整数；或R6和R7连同它们所附接的碳原子一起形成任选地经取代的4-6元杂环或C3-7环烷基环；并且此外其中该前药选自从羟基部分形成的酯、氨基甲酸酯、磷酸盐或硫酸盐；或Z1是包含具有通式(CH2)vNRS(＝O)2R8或(CH2)vS(＝O)2NR9R10的基团的磺酰胺或包含具有通式(CH2)vNRS(＝O)2NR9R10的基团的硫酰胺，其中：v是整数0、1、2或3；R是H或任选地经取代的C1-6烷基；并且R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、5-10元杂芳基环并且此外其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、5-10元杂芳基环可以被任选地取代；或R9和R10可以与它们所附接的氮结合在一起以形成任选地经取代的3-6元杂环。5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂是具有化学式(II)的化合物：以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物及前药：其中Alk、环A、X1、X2以及X3是根据权利要求4所述的；并且Z2是(CH2)vNRS(＝O)2R8、(CH2)vS(＝O)2NR9R10或(CH2)vNRS(＝O)2NR9R10；其中v是整数0、1、2或3；R是H或任选地经取代的C1-6烷基；并且R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、或5-10元杂芳基环并且此外其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环以及5-10元杂芳基环可以被任选地取代；或R9和R10可以与它们所附接的氮结合在一起以形成任选地经取代的3-6元杂环。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中该多粘菌素和该多粘菌素衍生物选自抗细菌性多粘菌素、抗细菌性多粘菌素衍生物、非抗细菌性多粘菌素、以及非抗细菌性多粘菌素衍生物。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该多粘菌素是多粘菌素B(PMB)或粘杆菌素(多粘菌素E)。8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该多粘菌素衍生物是多粘菌素B九肽(PMBN)或粘杆菌素的前药。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该多粘菌素或多粘菌素衍生物以治疗有效的抗细菌的量或剂量提供。10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该多粘菌素或多粘菌素衍生物以亚抑制的抗细菌的MIC量或剂量提供。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中该组合可以同时地、依序地或分别地施用至遭受感染或处于感染风险的患者。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌含有脂多糖(LPS)层。13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌含有脂寡糖(LOS)层。14.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该革兰氏阴性菌是一种或多种选自包含大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、绿脓杆菌、以及肠杆菌属物种的组的细菌菌株以及其耐药菌株。15.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该革兰氏阴性病原体是一种或多种选自包含卡他莫拉菌、奈瑟氏菌属、嗜血杆菌属和博代氏菌属的组的细菌菌株以及其耐药菌株。16.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该革兰氏阴性病原体是一种或多种选自包含嗜肺军团菌、沙眼衣原体、肺炎衣原体、鼠疫耶尔森菌、土拉弗朗西斯菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌、伯氏考克斯体、布鲁氏菌属物种、鼻疽伯克霍尔德氏菌、鹦鹉热衣原体以及普氏立克次氏体的组的细菌菌株。17.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该受试者正在遭受或处于以下病症的风险：腹腔内感染(IAI)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、尿路感染(UTI)、菌血症、社区获得性细菌性肺炎(CABP)、淋球菌感染(GI)、伤口或手术部位感染、心内膜炎、中耳炎、囊性纤维化或脑膜炎。18.细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合在治疗或预防细菌感染中的用途，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。19.细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的用途，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。20.一种提高细菌II型拓扑异构酶抑制剂的抗细菌活性的方法，其中该方法包括将细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物一起给予至遭受细菌感染或处于细菌感染风险的受试者的步骤，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。21.一种提高细菌II型拓扑异构酶抑制剂的抗细菌效力的方法，其中该方法包括将该细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物一起给予至遭受细菌感染或处于细菌感染风险的受试者的步骤，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。22.一种包含细菌II型拓扑异构酶抑制剂和多粘菌素或多粘菌素衍生物的组合物，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。23.一种包含细菌II型拓扑异构酶抑制剂和多粘菌素或多粘菌素衍生物的抗细菌剂，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。24.一种在如权利要求5中所定义的具有化学式(II)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药。25.一种用于生产如权利要求24中所定义的具有化学式(II)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药的方法。26.一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：A-10)2-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨磺酰基]苯甲酸；A-11)1-乙基-3-[7-(5-甲基-2-吡啶基)-5-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；A-12)1-乙基-3-[7-(5-甲基-2-吡啶基)-5-[2-(丙基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；A-13)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；A-14)1-乙基-3-[5-[2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)磺酰基氨基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；A-15)1-乙基-3-[5-[2-[[2-羟基乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；A-16)2-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨磺酰基]乙酸甲酯；A-17)1-[5-[2-(烯丙基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊恩·柯林斯，大卫·约翰·海登，赫伦纳·托迈德斯布雷尔斯，詹姆斯·T·帕尔默，克里斯托弗·詹姆斯·伦宁斯，
申请(专利权)人：斯佩罗旋转酶公司，
类型：发明
国别省市：美国;US