DPP IV抑制剂的用途制造技术

本说明书公开了选定DPP IV抑制剂治疗生理功能性病症及降低风险患者群体发展这些功能性病症的风险的用途。此外，本说明书海公开了上述DPP IV抑制剂组合其它药物的用途，由此可实现升高的治疗结果。所述用途可用以制备相应的药物。

The use of DPP IV inhibitors

The invention discloses use of selected DPP IV inhibitors for the treatment of risk physiological functional disorders and reduce the risk of these functional groups with the development conditions of the. In addition, the use of this manual sea discloses the DPP IV inhibitors in combination with other drugs, which can realize the treatment results in increased. The use can be used to prepare the corresponding drugs.

【技术实现步骤摘要】
DPPIV抑制剂的用途本申请是申请日为2007年5月3日、中国申请号为201410295522.9、专利技术名称为“DPPIV抑制剂的用途”的专利技术申请的分案申请；中国申请号为201410295522.9的申请是申请日为2007年5月3日、中国申请号为200780020753.7、专利技术名称为“DPPIV抑制剂的用途”的专利技术申请的分案申请。本说明书描述了选定的DPPIV抑制剂在治疗生理功能性病症及降低处于危险中的患者群出现这些功能性病症的风险的用途。此外，本说明书描述了上述DPPIV抑制剂组合其它活性物质的用途，由此可实习改善的治疗结果。这些应用可用以制备相应药物。亦称为CD26的酶DPP-IV为促进在N末端具有脯氨酸或丙氨酸基团的蛋白质中二肽裂解的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV抑制剂由此影响生物活性肽(包括肽GPG-1)的血浆含量且为用于治疗糖尿病的极具价值的分子。主要发生在30岁以下的青少年的I型糖尿病归类为自身免疫疾病。在相应遗传因素下及在多种因素影响下，出现胰岛炎，随后破坏B细胞，以使得胰腺不再能产生大量胰岛素(若能产生)。II型糖尿病并不归类为自身免疫疾病且本身显示空腹血糖含量超过每分升血浆125毫克葡萄糖；血糖值的测量为常规医学分析中的标准程序。若空腹血糖含量超过每分升血浆99毫克葡萄糖的最大正常含量，但不超过每分升血浆125毫克葡萄糖的临限值(其与糖尿病有关)，则疑为前驱糖尿病。此亦称为病理性空腹葡萄糖(空腹葡萄糖异常)。前驱糖尿病的另一指征为葡萄糖耐受性异常，亦即在口服葡萄糖耐受性测试范畴内在空腹摄取75毫克葡萄糖后2小时血糖含量为每分升血浆140-199毫克葡萄糖。若进行葡萄糖耐受性测试，则空腹摄取75克葡萄糖后2小时，糖尿病患者的血糖含量将超过每分升血浆199毫克葡萄糖。在葡萄糖耐受性测试中，在空腹10-12小时之后向测试患者经口给予75克葡萄糖且在即将摄取葡萄糖之前及在摄取葡萄糖之后1及2小时记录血糖含量。在健康受检者体内，血糖含量在摄取葡萄糖之前应介于每分升血浆60毫克至99毫克之间，在摄取葡萄糖之后1小时小于每分升200毫克且在2小时之后小于每分升140毫克。若在2小时之后，该值介于140毫克至199毫克之间，则将其视为葡萄糖耐受性异常或在某些状况下视为葡萄糖耐受不良。在监测糖尿病的治疗时，血红蛋白B链的非酶促糖化产物，HbA1c值尤其重要。由于其形成主要视血糖含量及红血球寿命而定，因此HbA1c在“血糖记忆”意义上反映先前4-12周的平均血糖含量。HbA1c水平已受较强化糖尿病治疗良好控制较长时间(即试样中总血红蛋白＜6.5％)的糖尿病患者受到显著较好的保护而免于糖尿病微血管病。糖尿病的有效治疗可给予糖尿病患者HbA1c水平约1.0％-1.5％的平均改善。此HbA1c水平降低并不足以使所有糖尿病患者处于＜6.5％且优选的＜6％HbA1c的所要目标范围内。若可检测到胰岛素抵抗，则此为存在前驱糖尿病的复合代谢病症的尤其有力的指征。因此，为维持葡萄糖体内平衡，某人可能需要多达他人2-3倍的胰岛素。测定胰岛素抵抗的最可靠的方法为正常葡萄糖-高血胰岛素钳测试(euglycaemic-hyperinsulinaemicclamptest)。胰岛素与葡萄糖的比率是在经组合的胰岛素-葡萄糖输注技术的范畴内测定。若葡萄糖吸收低于所探查背景群体的25个百分点，则存在胰岛素抵抗(WHO定义)。与钳测试相比较方便的为所谓的最小模型，其中在静脉葡萄糖耐受性测试期间，血液中的胰岛素及葡萄糖浓度是以固定时间间隔测量且由此计算胰岛素抵抗。另一种测量方法为数学HOMA模型。胰岛素抵抗通过空腹血浆血糖浓度及空腹胰岛素浓度来计算。在此方法中，不可能区别肝脏胰岛素抵抗与外周胰岛素抵抗。这些方法并不真正适于在日常实践中评估胰岛素抵抗。通常，日常临床实践中使用其它参数来评估胰岛素抵抗。优选地，例如，使用患者的甘油三酯浓度，这是由于甘油三酯含量增加与存在胰岛素抵抗显著相关。为略微简化，实务上假定若某人具有以下特征中的至少2个，则其具有胰岛素抵抗：1)超重或肥胖2)高血压3)血脂障碍(血液中总脂质含量改变)4)至少一位近亲已经确认葡萄糖耐受性异常或II型糖尿病。超重指体重指数(BMI)介于25kg/m2与30kg/m2之间的情况，BMI为体重(公斤)与身高(米)的平方的商。在显性肥胖症中，BMI为30kg/m2或更高。根据上述胰岛素抵抗的定义，明显地若发现患者患有高血压，则降血压剂是适合的且表明用于治疗胰岛素抵抗。前驱糖尿病的类似指征为是否满足代谢综合征的病状，其主要特点为胰岛素抵抗。根据ATPIHINCEP准则(JournaloftheAmericanMedicalAssociation285：2486-2497，2001中的ExecutiveSummaryoftheThirdReportoftheNationalCholesterolEducationProgram(NCEP))，若患者具有以下特征中的至少3个，则存在代谢综合征：1)腹部肥胖，定义为男性腰围＞40英寸或102厘米且女性＞35英寸或94厘米2)甘油三酯含量＞150毫克/分升3)男性的HDL-胆固醇含量＜40毫克/分升4)高血压＞130/＞85mmHg5)空腹血糖＞110毫克/分升。此代谢综合征的定义直接表明若发现患者患有高血压，则降血压剂适于治疗代谢综合征。甘油三酯血液含量超过150毫克/分升也表示存在前驱糖尿病。此推测通过HDL胆固醇的低血液含量证实。在女性体内，低于每分升血浆55毫克的含量视为过低，而在男性体内，低于每分升血浆45毫克的含量视为过低。血液中甘油三酯及HDL胆固醇也可通过医学分析中的标准方法来测定且描述于例如ThomasL(编者)：“LaborundDiagnose”，TH-BooksmbH，FrankfurtMain2000中。若空腹血糖含量也超过每分升血浆99毫克葡萄糖，则前驱糖尿病的推测进一步得以证实。术语妊娠性糖尿病(怀孕糖尿病)表示在妊娠期间发展且通常在分娩之后又立即停止的一种糖疾病形式。妊娠性糖尿病通过在妊娠第24周至第28周之间进行的筛检测试来确认。其通常为在给予50克葡萄糖溶液之后一小时测量血糖含量的简单测试。若此1小时含量超过140毫克/分升，则疑为妊娠性糖尿病。可通过用75克葡萄糖的标准葡萄糖耐受性测试来获得最终确认。高血糖症描述在空腹状态下(与＜100毫克/分升的正常含量相比，100-125毫克/分升的高葡萄糖含量或＞125毫克/分升的糖尿病-高血糖含量)或在非空腹状态下(＞180毫克/分升的高葡萄糖含量)，在血液中测量到极高葡萄糖含量的功能性病症。临床医师对于肾上腺素能餐后综合征(反应性低血糖)指不相称的高胰岛素含量导致由在餐后快速消化的糖类与持续高胰岛素含量之间的不平衡所引起的血糖含量下降(低血糖)的功能性病症。术语糖尿病足是指由糖尿病引起的足损伤，其主要原因为可归因于不充分代谢控制的多发性神经病。糖尿病足通过在现有糖尿病情况下出现常见损伤(例如溃疡)来确诊。术语糖尿病相关溃疡是指糖尿病患者的溃疡性发炎性皮肤缺陷。糖尿病相关溃疡通过典型既往病历(anamnesis)及身体检查(例如检查足)来确诊。若糖尿病本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)或式(II)的DPP IV抑制剂及其盐之一在制备用于治疗性处理已经确诊患有选自前驱糖尿病、葡萄糖耐受不良、病理性空腹葡萄糖、糖尿病足、糖尿病相关溃疡、糖尿病性高脂血症、糖尿病性血脂障碍、新诊断的I型糖尿病、妊娠性糖尿病、高血糖症、肾上腺素能餐后综合征及心力衰竭的生理功能性病症的患者，或用于治疗性处理移植胰岛或β细胞的患者的药物中的用途，

【技术特征摘要】
2006.05.04 EP 06009203.81.式(I)或式(II)的DPPIV抑制剂及其盐之一在制备用于治疗性处理已经确诊患有选自前驱糖尿病、葡萄糖耐受不良、病理性空腹葡萄糖、糖尿病足、糖尿病相关溃疡、糖尿病性高脂血症、糖尿病性血脂障碍、新诊断的I型糖尿病、妊娠性糖尿病、高血糖症、肾上腺素能餐后综合征及心力衰竭的生理功能性病症的患者，或用于治疗性处理移植胰岛或β细胞的患者的药物中的用途，其特征在于R1表示([1，5]二氮杂萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(S)-氨基-丙基)-甲基氨基。2.式(I)或式(II)的DPPIV抑制剂及盐之一在制备用于治疗已经确诊患有前驱糖尿病或显性II型糖尿病的患者的药物中的用途，其特征在于通过使用该药物，降低如下的风险：尽管治疗仍存在的葡萄糖代谢受损、尽管治疗仍存在的HbA1c值升高、尽管治疗仍存在的空腹葡萄糖值损害、胰岛素治疗的需求、显性II型糖尿病、糖尿病足、糖尿病相关溃疡、糖尿病性高脂血症、糖尿病性血脂障碍或大血管并发症，其特征在于R1表示([1，5]二氮杂萘-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-苄基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基或(4，6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基，且R2表示3-(R)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：克劳斯·达吉，弗兰克·希梅尔斯巴赫，迈克尔·马克，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE