组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种组合物，其包含以下甲状腺刺激激素受体(TSHR)肽：(i)氨基酸序列KKKKYVSIDVTLQQLESHKKK(SEQ ID NO:1)的全部或部分，或者其一部分，或者与SEQ ID NO:1具有至少60％序列同一性的序列；和(ii)氨基酸序列GLKMFPDLTKVYSTD(SEQ ID NO:2)的全部或部分，或者其一部分，或者与SEQ ID NO:2具有至少60％序列同一性的序列。本发明专利技术还涉及此类组合物在预防或抑制格雷夫斯病中活化自身抗体形成中的用途。

Composition

The present invention provides a composition comprising the thyroid stimulating hormone receptor (TSHR) peptide: (I) amino acid sequence of KKKKYVSIDVTLQQLESHKKK (SEQ ID NO:1) in whole or in part, or part of it, or with the SEQ ID NO:1 sequences with at least 60% sequence identity; and (II) the amino acid sequence of GLKMFPDLTKVYSTD (SEQ ID NO:2) in whole or in part, or part of it, or with the SEQ ID NO:2 has at least the same sequence of 60%. The present invention also relates to the use of such compositions in the prevention or suppression of the formation of activated autoantibodies in Graves's disease.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合物专利
本专利技术涉及包含衍生自甲状腺刺激激素受体(TSHR)的肽的组合物。所述组合物或肽在预防和/或抑制TSHR自身抗体的产生中可以是有用的，这在治疗和/或抑制格雷夫斯病中是有用的。专利技术背景格雷夫斯病(Graves’disease)是一种影响甲状腺的自身免疫性疾病。其特征是活动过度的甲状腺，这导致产生过量的甲状腺激素和甲状腺肿大(甲状腺肿)。甲状腺功能亢进所致的状态可能导致广泛的神经心理和身体症状。格雷夫斯病是甲状腺功能亢进的最常见原因(60-90％的所有病例)，并通常在中年时呈现自身，但也出现在儿童，青少年和老年人身上。它影响高达2％的女性人口，并且在女性中普遍是男性的五到十倍。儿科格雷夫斯病在美国(US)影响约6000名儿童并且在欧盟(EU)影响6000名儿童。格雷夫斯病也是严重甲状腺功能亢进的最常见原因，其伴随着与较温和形式的甲状腺功能亢进症相比更多的临床体征和症状以及实验室异常。存在与格雷夫斯病相连的强大的遗传成分。最近没有格雷夫斯病的人口研究，然而，确实存在一些关于甲状腺功能亢进的准人口研究，并且因此格雷夫斯病发病率和流行率的所有估计值都是近似值。甲状腺功能亢进的发生率从26:100,000到93:100,000不等，并且总体流行率估计为1.3％，其中40％的病例是明显的而60％为亚临床的。约有30-50％的格雷夫斯病患者也患有格雷夫斯眼病变(Graves’opthalmopathy)(也被称为格雷夫斯眼眶病(Graves’orbitopathy)或甲状腺眼病)(GO)，一只或两只眼的突起。GO的许多病例是轻度和自身限制的，然而20％的病例具有显著/中度至重度疾病，其中这些中的至少有一半需要类固醇，其中3-5％的GO患者有痛苦的视力威胁性疾病，伴有甲状腺机能障碍视神经病变(dysthyroidopticneuropathy)。因为眼睑在夜间无法闭合，所以眼睛隆起(buldging)可能导致角膜严重干燥。升高的视神经压力可导致视野缺损和视力丧失。GO也可能与胫骨前粘液性水肿(pretibialmyxedemia)有关。格雷夫斯病的症状和体征几乎全部来自甲亢直接和间接的影响，其中主要例外是GO，甲状腺肿和胫骨前粘液性水肿。甲状腺功能亢进的症状可能包括失眠、手颤、多动症、脱发、出汗过多、热不耐受和尽管升高的胃口但体重减轻。其他迹象最常见的是弥漫性扩大(通常对称的)非敏感甲状腺(non-tenderthyroid)、睑后退(lidlag)、由于GO引起的过度流泪、心律失常和高血压。甲状腺毒症患者可能会经历行为和个性变化，诸如精神病、易怒和抑郁。在较轻度的甲状腺功能亢进症中，患者可能经历不太明显的表现，例如焦虑、躁动、烦躁不安和情绪不稳定。目前，格雷夫斯病无法治愈，并且因此目前的治疗针对靶向呈现出的症状。格雷夫斯病有三种治疗方式，口服抗甲状腺药物(ATD)、放射性碘(RAI)和甲状腺切除术。后两种方法导致终身补充甲状腺激素。RAI疗法是美国最常见的治疗方法，而ATD是欧洲、日本和世界其他大部分地区的一线治疗方法。ATD疗法与一些罕见的副作用相关并且具50-60％的缓解率。越来越多认识到RAI可促成或恶化活动性GO并且用ATD治疗的患者数在美国是增加的。由于每个治疗选项获得不同的成功，如果第一次尝试的治疗未证明完全成功的，则患者通常会进行超过一种方法。复发或随后的甲状腺功能减退的风险很大并且格雷夫斯病可用治疗的一般功效不及预期。格雷夫斯病的替代疗法的发展受到缺乏用于评估候选治疗的潜在功效的相关模型(特别是动物模型)的限制。格雷夫斯病已知的BALB/c小鼠模型尚未经过格雷夫斯病批准药物(如甲巯咪唑(methimazole)和甲泼尼龙(methylprednisolone))的疗效测试。因此，需要用于治疗和预防与产生TSHR自身抗体相关的疾病(例如格雷夫斯病)的替代疗法。因此，需要有效治疗格雷夫斯病和缓解或减轻疾病症状的替代疗法。还需要替代模型来评估候选格雷夫斯病疗法的潜在疗效。专利技术概述本专利技术人已经发现，两种TSHR肽的“混合物(cocktail)”在抑制或预防体内产生TSHR自身抗体和在格雷夫斯病治疗方面特别有效。因此在第一方面，本专利技术提供了组合物，其包含以下TSHR肽：(i)氨基酸序列KKKKYVSIDVTLQQLESHKKK(SEQIDNO:1)的全部或部分，或者其一部分，或者与SEQIDNO:1具有至少60％序列同一性的序列；和(ii)氨基酸序列GLKMFPDLTKVYSTD(SEQIDNO:2)的全部或部分，或者其一部分，或者与SEQIDNO:2具有至少60％序列同一性的序列。本文中KKKKYVSIDVTLQQLESHKKK(SEQIDNO:1)还称作RNB-5D-K1。本文中GLKMFPDLTKVYSTD(SEQIDNO:2)还称作RNB-9B。根据本专利技术的组合物可用于本文所述的本专利技术的疗法方面。在第二方面，本专利技术提供了如本文所述的本专利技术的肽，其在体内抑制或预防产生TSHR自身抗体中的用途。在第三方面，本专利技术提供了如本文所述的本专利技术的肽，其在受试者中治疗和/或预防格雷夫斯病中的用途。在第四方面，本专利技术提供了如本文所述的本专利技术的肽在制备抑制或预防在体内产生TSHR自身抗体的药物中的用途。在第五方面，本专利技术涉及如本文所述的本专利技术肽在制备治疗和/或预防格雷夫斯病的药物中的用途。在第六方面，本专利技术涉及在受试者中抑制或预防产生TSHR自身抗体的方法，其包括向受试者施用SEQIDNO:1的肽的全部或部分或与其具有至少60％序列同一性的肽，和SEQIDNO:2的肽的全部或部分与其具有至少60％序列同一性的肽的步骤。在第七方面，本专利技术涉及在受试者中治疗格雷夫斯病的方法，其包括向受试者施用SEQIDNO:1的肽的全部或部分或与其具有至少60％序列同一性的肽，和SEQIDNO:2的肽的全部或部分与其具有至少60％序列同一性的肽的步骤。一方面，所述组合物不含有或包含以下肽：RNB-4K-GKK:KKGNLPNISRIYVSIDVTGKK根据本专利技术的肽组合物可以包含如本文所述的根据本专利技术的氨基酸序列。一方面，所述肽组合物仅包含本文所述的根据本专利技术的氨基酸序列。对象可以是HLA-DR3。对象可以是HLA-DR4。可以按照剂量递增方案施用本文定义的本专利技术的肽，或者本专利技术的组合物。在第八方面，本专利技术涉及包含以下TSHR肽的试剂盒：(i)氨基酸序列KKKKYVSIDVTLQQLESHKKK(SEQIDNO:1)的全部或部分，或者其一部分，或者与SEQIDNO:1具有至少60％序列同一性的序列；和(ii)氨基酸序列GLKMFPDLTKVYSTD(SEQIDNO:2)的全部或部分，或者其一部分，或者与SEQIDNO:2具有至少60％序列同一性的序列；用于同时、分开或顺序施用。该试剂盒可用于治疗或预防涉及产生TSHR自身抗体的病症，如格雷夫斯病。在本专利技术的第九方面，本专利技术的肽或组合物与用于治疗、预防或管理格雷夫斯病的另外的治疗剂组合。例如，肽或组合物可以与抗甲状腺药物或β-阻断剂组合。在第九方面，本专利技术涉及用于与产生TSHR抗体相关的疾病的动物模型，其中该动物对于人HLA-DR3是转基因的并且其中相对于合适的对照本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其包含以下甲状腺刺激激素受体(TSHR)肽：(i)氨基酸序列KKKKYVSIDVTLQQLESHKKK(SEQ ID NO:1)的全部或部分，或者其一部分，或者与SEQ ID NO:1具有至少60％序列同一性的序列；和(ii)氨基酸序列GLKMFPDLTKVYSTD(SEQ ID NO:2)的全部或部分，或者其一部分，或者与SEQ ID NO:2具有至少60％序列同一性的序列；以及任选地抗甲状腺剂和/或β‑阻断剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.24 GB 1423171.6;2015.11.16 GB 1520190.8;201.组合物，其包含以下甲状腺刺激激素受体(TSHR)肽：(i)氨基酸序列KKKKYVSIDVTLQQLESHKKK(SEQIDNO:1)的全部或部分，或者其一部分，或者与SEQIDNO:1具有至少60％序列同一性的序列；和(ii)氨基酸序列GLKMFPDLTKVYSTD(SEQIDNO:2)的全部或部分，或者其一部分，或者与SEQIDNO:2具有至少60％序列同一性的序列；以及任选地抗甲状腺剂和/或β-阻断剂。2.如权利要求1中限定的肽，以及任选地甲状腺剂和/或β-阻断剂，或者权利要求1的组合物，其在疗法中的用途。3.根据权利要求1或权利要求2的供使用的肽或组合物，其用于在体内抑制或预防TSHR自身抗体的产生中的用途。4.根据权利要求1或权利要求2的供使用的肽或组合物，其用于在受试者中治疗和/或预防格雷夫斯病中的用途。5.根据权利要求1或权利要求2的肽或组合物在制备用于在体内抑制或预防TSHR自身抗体的产生的药物中的用途。6.根据权利要求1或权利要求2的肽或组合物在制备用于治疗和/或预防格雷夫斯病的药物中的用途。7.用于抑制或预防受试者中TSHR自身抗体的产生的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求1或权利要求2的肽或组合物的步骤。8.用于治疗受试者中的格雷夫斯病的方法，其包括向所述受试者施用根据权利要求1或权利要求2的肽或组合物的步骤。9.根据权利要求3至8中任一项的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：L詹森，K马丁，D莱思，A贾劳斯，K劳利克斯，
申请(专利权)人：艾匹托普国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：比利时,BE