酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途技术

本发明专利技术涉及一种酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的酰胺类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为胰高血糖受体拮抗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Amide derivatives, process for their preparation and their use in medicine

The present invention relates to an amide derivative, a process for its preparation and an application thereof in medicine. Specifically, the invention relates to a general formula (I) amide derivatives, as shown in the methods of preparation and pharmaceutically acceptable salts thereof, and their use as a therapeutic agent, especially as the use of glucagon receptor antagonists, the general formula (I) in the definition of each substituent and said the definition of Ming Dynasty in the same.

【技术实现步骤摘要】
酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途专利
本专利技术涉及一种新的酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为GCGR拮抗剂的用途。专利技术背景胰高血糖素(Glucagon)是胰岛α细胞分泌的由29个氨基酸组成的直链多肽，分子量为3485；在血清中的浓度为50-100ng/L，在血浆中的半衰期为5～10分钟。胰高血糖素通过与肝肾等靶细胞表面的B型G蛋白偶联受体(胰高血糖素受体，GCGR)进行特异性结合，激活下游信号转导通路，发挥生理效应。其与胰岛素的作用相反，是一种促进分解代谢的激素，具有很强的促进糖原分解和糖异生作用，使血糖明显升高。1mol/L的激素可使3×106mol/L的葡萄糖迅速从糖原分解出来(Johnson等，J.Biol.Chem.1972，247，3229-3235)。胰高血糖素受体位于细胞表面，具有7个跨膜序列的G-蛋白偶联受体，主要分布于肝脏，另外在肾脏、心脏、肌肉等也有分布。胰高血糖素作用的主要靶器官是肝脏。当与受体结合后，与鸟嘌呤核苷酸结合调节蛋白Gs相互作用，使Gs的A亚单位释放激活腺苷酸环化酶，催化ATP转化为cAMP发挥其生物学效应。药理剂量的胰高血糖素可使心肌细胞内cAMP含量增加，心肌收缩增强。胰高血糖素受体拮抗剂可与胰高血糖素竞争该受体，从而阻断其作用。糖尿病为一种由血浆葡萄糖的高水平表征的疾病。不受控制的高血糖症与微血管和大血管疾病风险增加有关，所述的疾病包括肾病、视网膜病变、高血压、中风和心脏病。葡萄糖动态平衡的控制为治疗糖尿病的主要方法。已在健康动物以及I型和II型糖尿病的动物模型中研究表明：用选择性和特异性抗体除去循环中的胰高血糖素导致血糖水平降低。因此糖尿病和其它涉及血糖异常的疾病的一种潜在治疗方法为胰高血糖素受体拮抗剂阻断胰高血糖素受体以提高胰岛素应答、以减少糖异生速率和/或以通过减少患者中肝葡萄糖输出速率来降低血浆葡萄糖水平。目前已经公开了一系列的GCGR拮抗剂的文献，包括WO2008042223、WO2010098994A1、WO2015066252、WO2012009226A1、WO2012009226A1等，并不是所有作为GCGR拮抗剂的化合物都具有成为有用的治疗药物的特性。这些特性中的一些包括对胰高血糖素受体的高亲和力、受体活化作用的持续时间、口服生物利用度和稳定性(例如制剂或结晶的能力、贮藏寿命)。这类特性可导致安全性、耐受性、有效性、治疗指数、患者顺应性、成本效益性、制备容易性等提高。令人意想不到地发现本专利技术化合物的特定立体化学和官能团表现出这些所需特性中的一种或多种，包括显著改进的受体结合性质、口服生物利用度和/或其它增强其用于治疗用途的合适性的有利特征。目前在研的GCGR拮抗剂药物包括：处于临床II期的PF-06291874(辉瑞)和LGD-6972(Ligand)，同时默克公司曾研发MK-3577。本专利技术提供一种新的GCGR受体拮抗剂，设计具有通式(I)所示的化合物，本专利技术化合物同现有技术中具体公开的化合物相比，具有较大的结构差异，且表现出优异的抗糖尿病效果和作用。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足之处，本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的一类新的酰胺类衍生物，以及它们的立体异构体、互变异构体、对映体、非对映体或其可药用的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药：其中：A1、A2、A3和A4各自独立选自CR5或N，条件是A1、A2、A3和A4中不超过两个为N；其中，A1、A2、A3和A4各自独立优选为CR5；B1、B2、B3和B4各自独立地选自CR6或N，条件是B1、B2、B3和B4中不超过两个为N；其中，B1、B2、B3和B4各自独立优选为CR6；L1选自CH2、O或NH，优选为O；R1和R2与相连接的N或C原子一起形成4～8元杂环基，优选为5～7元，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S(O)m原子，且所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；R3选自烷基、环烷基或杂环基，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；R4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；R6各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；R7和R8各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-NR10R11、-C(O)R10R11、-C(O)R12、-SO2R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；或者，R7和R8与相连接的N原子一起形成4～8元杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S(O)m原子，且所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)R10R11、-C(O)R12、-SO2R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；R9选自氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-NR10R11、-C(O)R10R11、-C(O)R12、-SO2R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；R10、R11和R12各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m选自0、1或2；且n选自0、1或2。本专利技术的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：其中：A1、A2、A3和A4各自独立选自CR5或N，条件是A1、A2、A3和A4中不超过两个为N，其中，A1、A2、A3和A4各自独立优选为CR5；B1、B2、B3和B4各自独立地选自CR6或N，条件是B1、B2、B3和B4中不超过两个为N；其中，B1、B2、B3和B4各自独立优选为CR6；L1选自CH2、O或NH，优选为O；R1和R2与相连接的N或C原子一起形成4～8元杂环基，优选为5～7元，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S(O)m原子，且所述的杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；R3选自烷基、环烷基或杂环基，其中所述的烷基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；R4选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代；R5各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；R6各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；R7和R8各自独立地选自氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-NR10R11、-C(O)R10R11、-C(O)R12、-SO2R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；或者，R7和R8与相连接的N原子一起形成4～8元杂环基，其中所述的杂环基内含有一个或多个N、O、S(O)m原子，且所述的杂环基任选被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR10R11、-C(O)R10R11、-C(O)R12、-SO2R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；R9选自氢原子或烷基，其中所述烷基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷氧基、-NR10R11、-C(O)R10R11、-C(O)R12、-SO2R12、-C(O)OR12或-NR10C(O)R11的取代基所取代；R10、R11和R12各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、卤代烷基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；m选自0、1或2；且n选自0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(II)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：A1～A4、B1～B4、L1、R1～R4和n的定义如权利要求1所述。3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(III)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：A1～A4、B1～B4、L1、R3和R4和n的定义如权利要求1所述。4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其为通式(IV)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：A1～A4、B1～B4、L1、R3和R4和n的定义如权利要求1所述。5.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R3选自C3-6烷基，优选为正丙基。6.根据权利要求1～4任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自5～6元杂芳基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个卤素、烷基或烷氧基的取代基所取代，其中所述的烷基或烷氧基任选进一步被一个或多个卤素所取代。7.根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R4选自吡唑基，其中所述的吡唑基任选进一步被三氟甲基或三氟甲氧基的所取代。8.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：关东亮，白骅，盛首一，陈明孝，王中利，赵伟峰，
申请(专利权)人：浙江海正药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33