免疫调节剂制造技术

本申请提供新颖的式(I)大环肽，其抑制PD‑1/PD‑L1及PD‑L1/CD80蛋白质/蛋白质相互作用且因此可用于改善多种疾病，包括癌症及感染性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫调节剂对相关申请的交叉参考本申请要求2014年12月19日提交的美国临时申请62/094,281的权益，将其全文以引用的方式并入本申请中。本申请提供新颖的大环肽，其抑制PD-1/PD-L1及CD80/PD-L1蛋白质/蛋白质相互作用且因此可用于改善多种疾病，包括癌症及感染性疾病。蛋白质程序化死亡1(PD-1)为CD28受体家族中的抑制性成员，而CD28受体家族亦包括CD28、CTLA-4、ICOS及BTLA。PD-1表达在活化的B细胞、T细胞及骨髓细胞上(Agata等人,同上；Okazaki等人,Curr.Opin.Immunol.,14:779-782(2002)；Bennett等人,J.Immunol.,170:711-718(2003))。PD-1蛋白质为55kDaI型跨膜蛋白，其为Ig基因超家族中的部分(Agata等人,Int.Immunol.,8:765-772(1996))。PD-1含有膜近端免疫受体酪氨酸抑制性基序(ITIM)及膜远端基于酪氨酸的转换基序(ITSM)(Thomas,M.L.,J.Exp.Med.,181:1953-1956(1995)；Vivier,E.等人,Immunol.Today,18:286-291(1997))。PD-1虽然在结构上类似于CTLA-4，但缺少就CD80CD86(B7-2)结合而言关键的MYPPY基序。已鉴别出PD-1的两种配体即PD-L1(B7-H1)及PD-L2(b7-DC)。已证实表达PD-1的T细胞的活化在与表达PD-L1或PD-L2的细胞相互作用时下调(Freeman等人,J.Exp.Med.,192:1027-1034(2000)；Latchman等人,Nat.Immunol.,2:261-268(2001)；Carter等人,Eur.J.Immunol.,32:634-643(2002))。PD-L1和PD-L2都为结合至PD-1但不结合至其它CD28家族成员的B7蛋白质家族成员。PD-L1配体在多种人类癌症中是富含的(Dong等人,Nat.Med.,8:787-789(2002))。PD-1与PD-L1之间的相互作用使肿瘤浸润淋巴细胞、由T细胞受体介导的增殖及癌细胞的免疫逃脱得以减少(Dong等人,J.Mol.Med.,81:281-287(2003)；Blank等人,CancerImmunol.Immunother.,54:307-314(2005)；Konishi等人,Clin.CancerRes.,10:5094-5100(2004))。免疫抑制可通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用来逆转且所述作用当PD-1与PD-L2的相互作用亦被阻断时为相加性的(Iwai等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,99:12293-12297(2002)；Brown等人,J.Immunol.,170:1257-1266(2003))。亦已证实PD-L1与CD80相互作用(ButteMJ等人,Immunity；27:111-122(2007))。已证实表达免疫细胞上的PD-L1/CD80相互作用为抑制性相互作用。已证实阻断此相互作用可消除此抑制性相互作用(PatersonAM等人,JImmunol.,187:1097-1105(2011)；YangJ等人,JImmunol.Aug1；187(3):1113-9(2011))。当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应于抗原性刺激的功能活性(包括增殖、细胞因子分泌及细胞毒性)是降低的。PD-1/PD-L1或PD-L2相互作用在感染或肿瘤消退期间或在自身耐受性发展期间使免疫应答下调(Keir,M.E.等人,Annu.Rev.Immunol.,26:Epub(2008))。长期抗原刺激例如在肿瘤疾病或长期感染期间发生的长期抗原刺激使T细胞表达提高水平的PD-1且就针对长期抗原的活性而言是功能异常的(综述在Kim等人,Curr.Opin.Imm.(2010)中)。此称为“T细胞耗竭”。B细胞亦呈现PD-1/PD配体抑制及“耗竭”。已证实使用针对PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1连接可修复及增强多个系统中的T细胞活化。晚期癌症患者受益于用针对PD-L1的单克隆抗体实施的疗法(Brahmer等人,NewEngl.J.Med.(2012))。肿瘤及长期感染的临床前动物模型已证实通过单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1途径可增强免疫应答且使肿瘤得以抗拒或使感染得以控制。利用PD-1/PD-L1阻断的抗肿瘤免疫疗法可增强对组织学上不同的多种肿瘤的治疗性免疫应答(Dong,H.等人,“B7-H1pathwayanditsroleintheevasionoftumorimmunity”,J.Mol.Med.,81(5):281-287(2003)；Dong,H.等人,“Tumor-associatedB7-H1promotesT-cellapoptosis:apotentialmechanismofimmuneevasion”,Nat.Med.,8(8):793-800(2002))。干扰PD-1/PD-L1相互作用可在具有长期感染的系统中增强T细胞活性。阻断PD-L1可在具有慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染的小鼠中改善病毒清除率及修复免疫性(Barber,D.L.等人,“RestoringfunctioninexhaustedCD8Tcellsduringchronicviralinfection”,Nature,439(7077):682-687(2006))。感染有HIV-1的人源化小鼠显示出针对病毒血症的保护作用增强及CD4+T细胞的病毒排除(Palmer等人,J.Immunol.(2013))。经由针对PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可修复针对来自以下患者的T细胞的体外抗原特异性功能：HIV患者(Day,Nature(2006)；Petrovas,J.Exp.Med.(2006)；Trautman,NatureMed.(2006)；D’Souza,J.Immunol.(2007)；Zhang,Blood(2007)；Kaufmann,NatureImm.(2007)；Kasu,J.Immunol.(2010)；Porichis,Blood(2011))、HCV患者(Golden-Mason,J.Virol.(2007)；Jeung,J.Leuk.Biol.(2007)；Urbani,J.Hepatol.(2008)；Nakamoto,PLoSPath.(2009)；Nakamoto,Gastroenterology(2008))及HBV患者(Boni,J.Virol.(2007)；Fisicaro,Gastro.(2010)；Fisicaro等人,Gastroenterology(2012)；Boni等人,Gastro.(2012)；Penna等人,J.Hep.(2012)；Raziorrough,Hepatology(2009)；Liang,WorldJ.Gastro.(2010)；Zhang,Gastro.(2008))。亦已证实阻断PD本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药用盐：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.19 US 62/094,2811.式(I)的化合物或其药用盐：其中A选自键、其中表示与羰基的连接点及表示与氮原子的连接点；z为0、1或2；w为1或2；n为0或1；m为1或2；m’为0或1；p为0、1或2；Rx选自氢、氨基、羟基及甲基；R14及R15独立选自氢及甲基；及Rz选自氢及-C(O)NHR16；其中R16选自氢、-CHR17C(O)NH2、-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NH2及-CHR17C(O)NHCHR18C(O)NHCH2C(O)NH2；其中R17选自氢及-CH2OH及其中R18选自氢及甲基；Rv为氢或天然氨基酸侧链；Rc、Rf、Rh、Ri及Rm为氢；Rn为氢或甲基或Rv与Rn形成吡咯烷环；Ra、Re、Rj及Rk各自独立选自氢及甲基；各R20独立选自氢及C1-C6烷基；各R21独立选自氢及C1-C6烷基；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13独立选自天然氨基酸侧链及非天然氨基酸侧链或可各自独立与相应偕位R20基团形成三员至六员碳环或含有氧或氮原子的六员环，其中该环任选经一个、两个或三个独立选自C1-C3烷氧基、C1-C3烷基、C2-C4烯基、卤素、羟基及氨基的取代基取代且其中五员及六员环任选与苯基环稠合；或R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13可各自独立与如下所述的相应邻位R基团形成环；Re及Rk可各自与相应邻位R基团及和它们连接的原子形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪及四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素及羟基的基团取代；Rb为甲基或Rb及R2与和它们连接的原子共同形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪及四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素及羟基的基团取代；或当R2及偕位R20均不为氢时，Rb为氢；Rd为氢或甲基或Rd及R4与和它们连接的原子共同可形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪及四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素、羟基及苯基的基团取代；Rg为氢或甲基或Rg及R7与和它们连接的原子共同可形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉、哌啶、哌嗪及四氢噻唑的环；其中各环任选经一至四个独立选自氨基、任选经卤素取代的苄基、苄基氧基、氰基、环己基、甲基、卤素、羟基、任选经甲氧基取代的异喹啉基氧基、任选经卤素取代的喹啉基氧基及四唑基的基团取代；且其中该吡咯烷及哌啶环任选与环己基、苯基或吲哚基稠合；及Rl为甲基或Rl及R12与和它们连接的原子共同形成选自氮杂环丁烷及吡咯烷的环，其中各环任选经一至四个独立选自氨基、氰基、甲基、卤素及羟基的基团取代；条件为式(I)的化合物在具有四个不为氢的取代基且不为经α-甲基取代的环的环的骨架上含有至少一个碳。2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中A...

【专利技术属性】
技术研发人员：LQ·孙，赵倩，E·P·吉利斯，M·M·米勒，M·P·艾伦，E·马尔，P·M·斯科拉，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US