抗真菌药物组合物制造技术

本发明专利技术提供稳定地保持含有下述通式(I)所示的化合物和/或其盐的药物组合物，并提供于市场的手段(在通式(I)中，式中的R

Antifungal composition

The present invention provides a pharmaceutical composition that stably holds compounds and / or salts thereof containing the following formula (I) and provides a means of marketing (in the general formula (I), R in the formula

【技术实现步骤摘要】
抗真菌药物组合物本申请是申请日为2013年3月19日、申请号为201310087430.7的中国专利技术申请“填充有抗真菌药物组合物的树脂容器”的分案申请。
本专利技术涉及树脂容器及填充有抗真菌药物组合物的树脂容器，进一步详细而言，涉及填充了含有抗真菌剂的药物组合物、并进行了着色的树脂容器。
技术介绍
对药品而言，长期稳定地保存药物组合物是重要的课题。特别是在含有具有芳香性的化合物作为有效成分的情况下，确保对光的稳定性是重要的课题。作为确保对光的稳定性的手段，通常有例如使用遮光容器(例如，参照专利文献1)等在容器中设置遮光结构，作为该遮光结构，通常是在树脂中混入二氧化钛、氧化锌等遮光性金属氧化物。通过采用这样的结构，紫外、可视光几乎不会到达药物组合物。然而，尽管通过采用所述存在于容器中的遮光手段可以实现充分遮光，但存在无法确保容器内部的药物组合物的稳定性的情况。关于遮光性金属氧化物和光的关系，在化妆品领域中进行了各种各样的研究，研究表明遮光性金属氧化物吸收光而激发成激发态后回到基态时产生的自由基会损伤皮肤、化妆品(例如，参照专利文献2及3)。然而，未进行关于所述自由基和药物组合物的稳定性关系的研究。另一方面，已知通式(I)所示的化合物具有优异的抗真菌活性，特别是R1和R2均为氯原子、不对称中心的绝对构型为(R)-构型的卢立康唑抗真菌活性显著。另外，作为其稳定性方面的课题，也已知有向绝对构型为(S)-构型的SE构型及向作为双键部分的几何异构体的Z构型进行异构化(例如，参照专利文献4)。本专利技术人等确认到：在这种异构化中，光是重要因素，而且用通常的遮光手段无法抑制这种异构化。本专利技术人等发现了通过使用由两种不同颜色的层形成的容器来防止上述异构化的手段，但迄今为止，使用呈现特定颜色的树脂材料的一层容器来抑制所述异构化还是未知的。[化学式1](在通式(I)中，R1、R2分别独立地表示氢原子或卤素原子。)另一方面，在所述卢立康唑中，除遮光性的问题以外，(1)难以溶解在溶剂中，(2)将高浓度溶液涂布在指甲等的表面时在表面析出结晶，阻碍吸收，(3)具有容易发生立体异构化等不优选的特性，成为开发稳定且高效的制剂的障碍。特别是关于以要求在皮肤真菌感染以上的定向至患部的药剂的量多的指甲真菌病为对象的药物制剂，溶解度和涂布时的即时结晶性的问题为较大的课题(例如，参照专利文献5及6)，在溶剂的选择中，立体特性的维持(例如，参照专利文献3)为较大的问题。在这样的状况下，作为具有立体稳定化作用且向指甲的药剂定向性高的溶剂，发现有N-甲基-2-吡咯烷酮等N-烷基-2-吡咯烷酮类，在这种溶剂中，由于溶解度问题，可溶解的卢立康唑的量存在限度。因此，在通常的制剂体系中，认为透明溶液制剂的限度为低于3质量％。作为卢立康唑的高浓度制剂，在组合碳酸亚烷基酯和多元醇的技术(例如，参照专利文献7～9)、利用二乙二醇单乙醚的制剂(例如，参照专利文献10)中，可以实现含有高浓度卢立康唑的透明溶液制剂化，但在N-烷基-吡咯烷酮体系中，目前为止的现状仍然是无法得到超过3质量％的体系，若可在N-烷基-吡咯烷酮系中实现高浓度制剂化，则可利用其向组织取向性的优良性能而谋求有效成分的减量化，因此，期望这样的技术开发。另外，由于为上述高浓度制剂，因此，所述遮光性问题成为更大的问题，寻求综合性地解决这些问题的手段。现有技术文献专利文献专利文献1：日本特开平10-212234号公报专利文献2：日本特开平10-87472号公报专利文献3：日本特开平10-77213号公报专利文献4：WO2007/102242专利文献5：WO2007/102241专利文献6：WO2007/102243专利文献7：WO2010/117091专利文献8：WO2010/117089专利文献9：WO2011/24620专利文献10：WO2010/93992
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术是为了解决上述问题而完成的，其课题在于提供在药物组合物中高浓度地含有上述通式(I)所示的化合物和/或其盐、且即使在一层树脂层的容器内也可稳定地保持该药物组合物并提供于市场的手段。用于解决课题的方法本专利技术人等鉴于这种状况，寻求稳定地保持含有高浓度的上述通式(I)所示化合物和/或其盐的药物组合物的手段，进行潜心研究后，结果发现：通过将药物组合物填充在用特定的颜色坐标所示的颜色进行了着色的容器中，可实现稳定化，从而完成了本专利技术。另外，发现通过将N-烷基-2-吡咯烷酮与特定量的苯甲醇组合，可得到N-烷基-2-吡咯烷酮系的高浓度透明溶液制剂，发现通过将该制剂填充在上述经着色了的容器中，可提供更稳定的药物组合物。即，本专利技术如下所述。<1>树脂容器，其为可填充内容物的树脂容器，其中，该树脂容器具有以孟塞尔颜色坐标中色调(H)为7.0Y～9.99Y或7.0YR～9.99YR、明度(V)为1.0～6.0、彩度(C)为0.5～7.5的范围内的颜色进行了着色的树脂面。<2>根据<1>所述的树脂容器，其中，所述树脂容器在紫外可见吸光度光谱的测定中不显示透射性。<3>根据<1>或<2>所述的树脂容器，其中，所述树脂容器的材质为聚丙烯或聚乙烯。<4>根据<1>～<3>中任一项所述的树脂容器，其为瓶容器。<5>根据<1>～<4>中任一项所述的树脂容器，其用于容纳含有下述通式(I)所示的化合物和/或其盐的药物组合物，[化学式2](在通式(I)中，R1、R2分别独立地表示氢原子或卤素原子。)<6>药物，其是将含有下述通式(I)所示的化合物和/或其盐的药物组合物填充在<1>～<5>中任一项所述的树脂容器中而成，[化学式3](在通式(I)中，R1、R2分别独立地表示氢原子或卤素原子。)<7>根据<6>所述的药物，其中，所述通式(I)所示的化合物为卢立康唑。<8>根据<6>或<7>所述的药物，其中，所述药物组合物为洗剂剂型。<9>根据<6>～<8>中任一项所述的药物，其中，所述药物组合物含有(1)卢立康唑3～8质量％，(2)苯甲醇1～3质量％，(3)N-甲基-2-吡咯烷酮6～15质量％且为透明溶液。<10>根据<9>所述的药物，其中，所述药物组合物还含有10～16质量％的二元酸二酯。<11>根据<9>或<10>所述的药物，其中，所述药物组合物还含有3～6质量％的有机酸。<12>根据<11>所述的药物，其中，所述有机酸为乳酸。<13>根据<9>～<12>中任一项所述的药物，其中，所述药物组合物具有以下的物性：(1)在室温、3年的保存条件下不析出结晶。(2)相对于卢立康唑的配合量，卢立康唑的SE构型的含量为0.5质量％以下。(3)相对于卢立康唑的配合量，卢立康唑的Z构型的含量为0.5质量％以下。(4)在40℃、6个月的保存条件下，SE构型的生成量相对于卢立康唑的配合本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其含有(1)卢立康唑3～8质量％，(2)苯甲醇1～3质量％，(3)N‑甲基‑2‑吡咯烷酮6～15质量％，且为透明溶液。

【技术特征摘要】
2012.03.19 JP 2012-0615361.药物组合物，其含有(1)卢立康唑3～8质量％，(2)苯甲醇1～3质量％，(3)N-甲基-2-吡咯烷酮6～15质量％，且为透明溶液。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其还含有10～16质量％的二元酸二酯。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其还含有3～6质量％的有机酸。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述有机酸为乳酸。5.根据权利要求1～4中任一项所述的药物组合物，其具有以下的物性：(1)在室温、3年的保存条件下不析出结晶；...

【专利技术属性】
技术研发人员：小林浩一，伊藤円，西尾东，
申请(专利权)人：宝丽制药股份有限公司，日本农药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP