双环化合物及其组合物和医药用途制造技术

本公开涉及结构式(I)的取代双环化合物、其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、水合物、N‑氧化物、共晶体、药学上可接受的盐以及含有其的药物组合物。本公开还涉及结构式(I)的化合物的制备方法。这些化合物在治疗、预防、管理或辅助治疗与维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)的抑制相关的所有医学状况方面是有用的，这些医学状况例如有炎症和/或自身免疫性紊乱、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、过敏性疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、癌症、细胞增殖、1型糖尿病、重症肌无力、造血功能障碍、系统性红斑狼疮或其它紊乱。

Bicyclic compounds and compositions and medical uses thereof

The present invention relates to a structure of type (I) substituted bicyclic compounds, their tautomers, polymorphs, isomers, prodrugs, solvates, hydrates, N oxide, CO crystals, pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical composition containing the same. The disclosure also relates to a process for the preparation of compounds of formula (I). These compounds in the treatment, prevention, management or adjuvant treatment with retinoic acid related orphan receptor gamma (ROR gamma) on the inhibition of all related medical conditions are useful, these medical conditions such as inflammation and / or autoimmune disorders, rheumatoid arthritis, psoriasis, psoriatic arthritis, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, allergic disease, asthma and chronic obstructive pulmonary disease, cancer, cell proliferation, type 1 diabetes, myasthenia gravis, hematopoietic dysfunction, systemic lupus erythematosus or other disorders.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及：一系列的双环化合物，它们的立体异构体、互变异构体、前药、药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂化物、水合物、N-氧化物、共晶体、及其制剂。本公开还涉及制备这些双环化合物(I)的方法。本专利技术的化合物被确定为维甲酸相关孤儿受体γ(RORγ)的抑制剂/调节剂。更尤其是，本公开的化合物可有效用于预防、治疗或改善RORγ介导的疾病。
技术介绍
RORγ是转录因子的核受体(NR)超家族的成员之一。NR超家族包含人类中的48个成员，并包括类固醇激素受体、甲状腺激素受体、各种脂质受体以及氧化甾醇受体。各种核受体作为配体依赖性转录因子并共享模块化结构域(Mangelsd或f，D.J等，Cell，83：835–83，1995)，该模块化结构域包括N’端AF1(或A/B)和DNA结合(DBD)结构域，继而是C’端配体结合结构域(LBD)和AF2(或F)结构域；两侧通过一柔性铰链区(D)连接。包括ROR家族成员(RORα、RORβ和RORγ)的许多核受体不具有经过验证的配体，并被称之为孤儿核受体。RORγ被表达为由于RORC基因的选择性剪接而形成的两种异构体。被叫做RORγt或RORγ2的较短转录在5’端处缺乏两个外显子。不像在多种组织(包括胸腺、肾脏、肝脏、和贻贝)中被广泛表达的RORγ，RORγt是专门在未成熟CD4+CD8+双阳性胸腺细胞和一群胎肝的淋巴组织诱导物(LTi)中表达。成熟的T细胞当中，RORγt是在分泌IL-17的T细胞群(如Th17、γδT细胞等)中表达。RORγ(t)的高度保守N’-DBD识别DNA(R或E)上的AGGTCA，而C’端LBD含有12个α螺旋，其中H3-H5对于共激活因子或共抑制物相互作用有重要作用；H12含有AF2结构域的核心基序LYKELF。在静止期，RORγt局限于细胞核内并与配体结合后，再作为单体与DNA结合(Jetten，M.等人，ProgNucleicacidResMolBiol，69：205–247，2001)。RORγt为产生辅助性T细胞(Th17)谱系的IL-17(即，一个新发现的辅助性T细胞群的子集)的分化和功能的签名转录因子。Th17细胞是IL-17A、IL-17F、IL-22、IL-21前炎性细胞因子的主要生产者，其在许多炎症和自身免疫性疾病(不限于牛皮癣、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病、结肠炎、Crohhn疾病和哮喘)中都发挥主要作用(Lock等人，Nat.Med.，8：2002，500-508；Tzartos等人，Am.J.Pathol，172：208，146-155；Koteke等人，J.clin.Invest，103：1345-1352，1999；Kirkham等人，ArthritisRheum，54：1122，2006；Seiderer等人，Inflamm.BowelDis.，14，208，437-445；Wong等人，Clin.Exp.Immunol.，125：177-183，2001；Agache等人，Respir.Med.，104：1131-1137，2010)。在这些疾病的小鼠模型中，通过中和抗体、或IL-17或I1-17受体的通用中断而达到的对IL-17功能的抑制缓解了疾病发展或临床症状(Hu等，Ann.N.Y.AcadSci.，1217：60-67，2011)。最近由证据显示Th17在其它自身免疫性疾病中的作用，如系统性红斑狼疮、白塞综合症、硬皮病、移植排斥反应和哮喘。Th17细胞通过直接和间接的方法引起主要炎症反应，这些方法比如有通过IL-17的中性粒细胞浸润、组织损伤、通过IL-22的角化细胞增殖等。因此，RORγt的小分子拮抗剂有望抑制这些促炎性细胞因子的产生，作为新型抗炎化合物具有广阔的潜力(Huang，Q.等人，ArthritisRheumat，56，2192–2201，7，2007；Kimura，A.等人，InternatImmunopharmacol，11，319–322，2011)。RORγt抑制剂可能在有TH17细胞水平升高的疾病和/或在诸如粘膜利什曼病等(Boaventura等人，Eur.J.immunol.40，2010，2830-2836)、桥本甲状腺炎(Figuerovega等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.95，2010，953-962)和川崎病(Jie等人，Clin.Exp.Immunol.162，131-137，2010)的传染性疾病中有IL-17、IL-22和IL-23的水平升高的疾病中是有用的。癌症的小鼠模型显示相关性Th17细胞。有证据表明：效应因子T细胞子集也参与了肿瘤免疫，从而为癌症治疗提供了新的靶点(Nat.rev.Immuno.10，248-256，2010)。靶向TH17细胞的方法在针对几种IL-17抗体对几种自身免疫性紊乱的临床研究中得到了验证。小鼠中RORγt的中断还抑制了自身免疫性疾病和炎症(包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)、咪喹莫特诱导银屑病、溃疡性结肠炎、过敏性气道疾病)的动物模型中的疾病发展或严重性(Ivanovetal.cell，126，2006，1121-1133；Youngetal.Immunity，28，2008，29-39；Pantelyushinetal.J.ClinInvest.122，2012，2252-2256；Leppkesetal.Gastroentrology，136，2009，257-267和TilleyetalJ.Immunol.178，2007，3208-3218)。几篇专利申请和公开描述发现了小分子R或γt抑制剂，如WO2012027965和WO2012/028100中的噻唑；WO2011107248中的苯并氧氮杂卓；WO2011112263中的酰胺类化合物；WO2012106995、WO2014026329和WO2012064744中的吲哚和吲唑酰胺；WO2012147916中的异恶唑；WO2014009447和WO2013092939中的磺胺和环状磺胺；WO2014062667中的喹啉类；WO2014062938中的嘧啶类；以及WO2014125426中的吡啶类。RORγt抑制剂尚未达到市场阶段。因此，仍有发现可进入临床的具有理想性能(如药代动力学/药效学和/或理化和/或其它类似药物形廓)的新型RORγ抑制剂的需要。因此，强烈需要具有潜力的临床实用性的新型小分子RORγ调节剂。这些化合物将在以下疾病领域中有医疗应用，包括炎症、自身免疫性紊乱和细胞增殖、类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮，综合症、多发性硬化症、炎症性肠病、过敏性疾病、影响免疫系统的感染性疾病、哮喘、1型糖尿病、重症肌无力、造血功能障碍、移植排斥、癌症、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和移植物抗宿主病。WO2013131923、WO2013104598、WO2013030288、US20120029002和US20100029653公开了以下结构式所示的化合物：其中，各个符号如说明书中定义所述，在治疗和/或预防心血管疾病中是有用的。US20070043057和US2007001本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式(I)所示的化合物、其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐、及其药物组合物，其中，Q代表选自由以下结构式的双环基团：其中，**代表T的连接点；#代表Y的连接点；各“‑‑‑‑‑‑”独立地为单键或双键；U、V和W独立地选自由N、NR’、CR’和CR’R”组成的群组；G为CR’；R’和R”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基组成的群组，或者R’和R”共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱和的或部分未饱的并且并可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子，该环系统进一步可选地取代有1‑4个独立地选自由卤基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；T和Y选自：a)T为单环或双环碳环环系统，该环系统是饱和的、未饱和的或部分未饱和的环系统并且可选地取代有1‑4个独立地选自由卤基、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、‑(CRaRb)mOR6、‑(CRaRb)mSR6、‑(CRaRb)mNR7R8、氧代、烷基磺酰基、(CRaRb)mCOOR6、‑(CRaRb)mC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；Y为选自由‑O‑、‑S(O)p‑、‑N(R7)‑、‑C(O)‑、‑C(S)‑和‑(CRaRb)‑组成的群组中的基团；或b)T为单环或双环环系统，该环系统是饱和的、未饱和的或部分未饱和的环系统并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子，并该环系统可选地取代有1‑4个独立地选自由卤基、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、‑(CRaRb)mOR6、‑(CRaRb)mSR6、‑(CRaRb)mNR7R8、氧代、烷基磺酰基、‑(CRaRb)mCOOR6、‑(CRaRb)mC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；Y为选自由‑C(O)‑和‑C(S)‑组成的群组中的基团；Ra和Rb独立地选自由氢、‑OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的群组；或者Ra和Rb共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子；X1、X2和X3分别独立地选自由N和CR7组成的群组；Z为‑C(O)‑或‑S(O)p‑；R1、R4和R5独立地选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、‑NR7R8、‑OR7、‑S(O)pR7、‑S(O)pNR7R8、‑NR7S(O)pR8、‑NR7C(O)R8、‑OS(O)pR8、‑NR7C(O)OR8、‑(CR7R8)nC(O)OR7、‑(CR7R8)n(CO)NR7R8、‑(CR7R8)nS(O)pNR7R8、‑(CR7R8)nN(R7)C(O)R7、‑(CR7R8)nOR7、‑C(R7R8)nNR7R8、‑C(R7R8)nCO(R7)和‑S(O)pC(R7R8)nC(O)OR7组成的群组；或者当R4或R5为多于一个时，任意2个R4或2个R5分别可选地共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子；其中，各取代基未取代或取代有1、2或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、‑(CRaRb)nCOOR7、‑(CRaRb)nNR7R8、‑(CRaRb)nC(O)NR7R8、‑S(O)pR7和‑SO3H组成的群组中的取代基；R2和R3分别选自由卤基、羟基、氰基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基组成的群组；R6选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基组成的群组；R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基，杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环和杂环基烷基组成的群组，或者R7和R8共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子，该环系统进一步可选地取代有1‑4个独立地选自由卤基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.08 IN 131/CHE/20151.一种结构式(I)所示的化合物、其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐、及其药物组合物，其中，Q代表选自由以下结构式的双环基团：其中，**代表T的连接点；#代表Y的连接点；各“------”独立地为单键或双键；U、V和W独立地选自由N、NR’、CR’和CR’R”组成的群组；G为CR’；R’和R”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基组成的群组，或者R’和R”共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱和的或部分未饱的并且并可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子，该环系统进一步可选地取代有1-4个独立地选自由卤基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；T和Y选自：a)T为单环或双环碳环环系统，该环系统是饱和的、未饱和的或部分未饱和的环系统并且可选地取代有1-4个独立地选自由卤基、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)mOR6、-(CRaRb)mSR6、-(CRaRb)mNR7R8、氧代、烷基磺酰基、(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；Y为选自由-O-、-S(O)p-、-N(R7)-、-C(O)-、-C(S)-和-(CRaRb)-组成的群组中的基团；或b)T为单环或双环环系统，该环系统是饱和的、未饱和的或部分未饱和的环系统并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子，并该环系统可选地取代有1-4个独立地选自由卤基、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)mOR6、-(CRaRb)mSR6、-(CRaRb)mNR7R8、氧代、烷基磺酰基、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；Y为选自由-C(O)-和-C(S)-组成的群组中的基团；Ra和Rb独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的群组；或者Ra和Rb共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子；X1、X2和X3分别独立地选自由N和CR7组成的群组；Z为-C(O)-或-S(O)p-；R1、R4和R5独立地选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、-NR7R8、-OR7、-S(O)pR7、-S(O)pNR7R8、-NR7S(O)pR8、-NR7C(O)R8、-OS(O)pR8、-NR7C(O)OR8、-(CR7R8)nC(O)OR7、-(CR7R8)n(CO)NR7R8、-(CR7R8)nS(O)pNR7R8、-(CR7R8)nN(R7)C(O)R7、-(CR7R8)nOR7、-C(R7R8)nNR7R8、-C(R7R8)nCO(R7)和-S(O)pC(R7R8)nC(O)OR7组成的群组；或者当R4或R5为多于一个时，任意2个R4或2个R5分别可选地共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子；其中，各取代基未取代或取代有1、2或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、-(CRaRb)nCOOR7、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR7和-SO3H组成的群组中的取代基；R2和R3分别选自由卤基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基组成的群组；R6选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环和杂环基烷基组成的群组；R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基，杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环和杂环基烷基组成的群组，或者R7和R8共同形成单环或双环环系统，该环系统是饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子，该环系统进一步可选地取代有1-4个独立地选自由卤基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳烷烷基组成的群组中的取代基；p＝0-2；n＝0-4。2.如权利要求1所述的结构式(I)化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其中，U、V和W独立地选自由N、NR’、CR’和CR’R”组成的群组；G为CR’；R’和R”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组，或者R’和R”共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的杂原子，该环系统进一步可选地取代有1-4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；T和Y选自由：a)T为单环或双环碳环环系统，该环系统为饱和的、未饱和的或部分未饱和的环系统并且可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)mOR6、-(CRaRb)mSR6、-(CRaRb)mNR7R8、氧代、烷基磺酰基、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；Y为选自由-O-、-S(O)p-、-N(R7)-、-C(O)-、-C(S)-和-(CRaRb)-组成的群组中的基团；或者b)T为单环或双环环系统，该环系统是饱和的、未饱和的或部分未饱和的环系统并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子，该环系统可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)mOR6、-(CRaRb)mSR6、-(CRaRb)mNR7R8、氧代、烷基磺酰基、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；Y为选自由-C(O)-和-C(S)-组成的群组中的基团；Ra和Rb独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的群组；或者Ra和Rb共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子；X1、X2和X3分别独立地选自由N和CR7组成的群组；Z为-C(O)-或-S(O)p-；R1、R4和R5独立地选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、-NR7R8、-OR7、-S(O)pR7、-S(O)pNR7R8、-NR7S(O)pR8、-NR7C(O)R8、-OS(O)pR8、-NR7C(O)OR8、-(CR7R8)nC(O)OR7、-(CR7R8)n(CO)NR7R8、-(CR7R8)nS(O)pNR7R8、-(CR7R8)nN(R7)C(O)R7、-(CR7R8)nOR7、-C(R7R8)nNR7R8、-C(R7R8)nCO(R7)和-S(O)pC(R7R8)nC(O)OR7组成的群组；或者，当R4或R5为多于一个时，任意2个R4或2个R5分别可选地共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子；其中，每个取代基未取代或取代有1、2或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、-(CRaRb)nCOOR7、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR7和-SO3H组成的群组中的取代基；R2和R3独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基组成的群组；R6选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；或者R7和R8共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N或S的附加杂原子，并且该环系统进一步可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；p＝0-2；n＝0-4。3.如权利要求1所述的结构式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其中，U、V和W独立地选自由N、NR’、CR’和CR’R”组成的群组；G为CR’；R’和R”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组，或者R’和R”共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子，并且该环系统进一步可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；T和Y选自由：a)T为环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基或芳基烷基；其中，环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基未取代或取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)mOR6、-(CRaRb)mSR6、-(CRaRb)mNR7R8、氧代、烷基磺酰基、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；Y为选自由-O-、-S(O)p-、-N(R7)-、-C(O)-、-C(S)-和-(CRaRb)-组成的群组中的基团；或者b)T为环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中，环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基未取代或取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)mOR6、-(CRaRb)mSR6、-(CRaRb)mNR7R8、氧代、烷基磺酰基、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；Y为选自由-C(O)-和-C(S)-组成的群组中的基团；Ra和Rb独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的群组；或者Ra和Rb共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子；X1、X2和X3分别独立地选自由N和CR7组成的群组；Z为-C(O)-或-S(O)p-；R1、R4和R5独立地选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、-NR7R8、-OR7、-S(O)pR7、-S(O)pNR7R8、-NR7S(O)pR8、-NR7C(O)R8、-OS(O)pR8、-NR7C(O)OR8、-(CR7R8)nC(O)OR7、-(CR7R8)n(CO)NR7R8、-(CR7R8)nS(O)pNR7R8、-(CR7R8)nN(R7)C(O)R7、-(CR7R8)nOR7、-C(R7R8)nNR7R8、-C(R7R8)nCO(R7)和-S(O)pC(R7R8)nC(O)OR7组成的群组；或者当R4或R5为多于一个时，任意2个R4或2个R5分别可选地共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子；其中，每个取代基未取代或取代有1、2或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、-(CRaRb)nCOOR7、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR7和-SO3H组成的群组中的取代基；R2和R3独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基组成的群组；R6选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；或者R7和R8共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N或S的附加杂原子，并且该环系统进一步可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；p＝0-2；n＝0-4。4.如权利要求1所述的结构式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其中，U、V和W独立地选自由N、NR’、CR’和CR’R”组成的群组；G为CR’；R’和R”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组，或者R’和R”共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子，该环系统进一步可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；T和Y选自由：a)T为环丙基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基或苯基；其中，T未取代或取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)mOR6、-(CRaRb)mSR6、-(CRaRb)mNR7R8、氧代、烷基磺酰基、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；Y为选自由-O-、-S(O)p-、-N(R7)-、-C(O)-、-C(S)-和-(CRaRb)-组成的群组中的基团；或者b)T选自由环丙基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基、四氢呋喃、吡咯烷基、吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、苯并二唑基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢化1,5-二氮杂萘基、四氢噻吩并吡啶基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和苯并噁唑基组成的群组；其中，T未取代或取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)mOR6、-(CRaRb)mSR6、-(CRaRb)mNR7R8、氧代、烷基磺酰基、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；Y为选自由-C(O)-和-C(S)-组成的群组中的基团；Ra和Rb独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的群组；或者Ra和Rb共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子；X1、X2和X3分别独立地选自由N和CR7组成的群组；Z为-C(O)-或-S(O)p-；R1、R4和R5独立地选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、-NR7R8、-OR7、-S(O)pR7、-S(O)pNR7R8、-NR7S(O)pR8、-NR7C(O)R8、-OS(O)pR8、-NR7C(O)OR8、-(CR7R8)nC(O)OR7、-(CR7R8)n(CO)NR7R8、-(CR7R8)nS(O)pNR7R8、-(CR7R8)nN(R7)C(O)R7、-(CR7R8)nOR7、-C(R7R8)nNR7R8、-C(R7R8)nCO(R7)和-S(O)pC(R7R8)nC(O)OR7组成的群组；或者，当R4或R5为多于一个时，任意2个R4或2个R5独立可选地共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子；其中，每个取代基未取代或取代有1、2或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、-(CRaRb)nCOOR7、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR7和-SO3H组成的群组中的取代基；R2和R3独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基组成的群组；R6选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、氨基羰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；R7和R8独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组；或者R7和R8共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N或S的附加杂原子，并且该环系统进一步可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；p＝0-2；n＝0-4。5.如权利要求1所述的结构式(I)的化合物或其互变异构体、多晶型物、立体异构体、前药、溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其中，U、V和W独立地选自由N、NR’、CR’和CR’R”组成的群组；G为CR’；R’和R”独立地选自由氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、羟基、氰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基组成的群组，或者R’和R”共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子，该环系统进一步可选地取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、烷氧基、氨基、氧代、烷基磺酰基、羧基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；T选自由环丙基、环戊基、环己基、环戊烯基、环己烯基、苯基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡啶基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、苯并二唑基、四氢喹啉基、吗啉基、四氢化1,5-二氮杂萘基、四氢噻吩并吡啶基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和苯并噁唑基组成的群组；其中，T未取代或取代有1～4个独立地选自由卤素、烷基、烯基、炔基、硝基、氰基、-(CRaRb)mOR6、-(CRaRb)mSR6、-(CRaRb)mNR7R8、氧代、烷基磺酰基、-(CRaRb)mCOOR6、-(CRaRb)mC(O)NR7R8、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基组成的群组中的取代基；Y为选自由-O-、-S(O)p-、-N(R7)-、-C(O)-、-C(S)-和-(CRaRb)-组成的群组中的基团；Ra和Rb独立地选自由氢、-OR7、卤素、卤代烷基、全卤代烷基和烷基组成的群组；或者Ra和Rb共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子；X1、X2和X3分别独立地选自由N和CR7组成的群组；Z为-C(O)-或-S(O)p-；R1、R4和R5独立地选自由氢、卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、四唑基、四唑基烷基、单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、腈、硝基、氧代、-NR7R8、-OR7、-S(O)pR7、-S(O)pNR7R8、-NR7S(O)pR8、-NR7C(O)R8、-OS(O)pR8、-NR7C(O)OR8、-(CR7R8)nC(O)OR7、-(CR7R8)n(CO)NR7R8、-(CR7R8)nS(O)pNR7R8、-(CR7R8)nN(R7)C(O)R7、-(CR7R8)nOR7、-C(R7R8)nNR7R8、-C(R7R8)nCO(R7)和-S(O)pC(R7R8)nC(O)OR7组成的群组；或者，当R4或R5为多于一个时，任意2个R4或2个R5独立地可选地共同形成单环或双环环系统，该环系统为饱和的或部分未饱和的并且可选地具有选自由O、N和S组成的群组中的附加杂原子；其中，每个取代基未取代或取代有1、2或3个独立地选自由烷基、卤素、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、氰基、烷氧基、-(CRaRb)nCOOR7、-(CRaRb)nNR7R8、-(CRaRb)nC(O)NR7R8、-S(O)pR7和-SO3H组成的群组中的取代基；R2和R3独立地选自由卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代烷基、全卤代烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基和芳基烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕萨·穆霍帕迪亚，尤盖希·穆努特，纳迪姆·沙科赫，贝梅尚卡尔·A·库尔卡尼，卡西姆·穆克蒂亚，
申请(专利权)人：阿迪维纳斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：印度;IN