一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法，该方法是以3‑丁烯醛及其3位或4位衍生物为原料，在催化量的(S)‑脯氨酸存在下合成得光学纯的羟醛缩合产物，将醛基还原为羟基后用溴化苄保护，再经高效双键易位闭环反应得到(1

Method for preparing medical intermediate pure optical enol enol

The invention relates to a preparation method of a pharmaceutical intermediates, optically pure cyclopentenol. This method is based on the 3 Ding Xiquan and 3 or 4 derivatives as raw materials in catalytic amount (S) presence of proline synthesis of optically pure aldol products, the reduction of hydroxyl aldehyde with bromine chemical reaction of benzyl protection, then the efficient double closed-loop translocation (1

【技术实现步骤摘要】
一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法
本专利技术涉及有机化工
，特别是一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法。
技术介绍
(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇是一种重要的药物中间体，可以合成碳环核苷类药物(AbdallahEzzitouni,PamelaRuss,andVictorE.Marquez.J.Org.Chem.1997,62,4870-4873),比如恩替卡韦(GSBisacchietal,BioorgMedChemLett,1997,7(2),127-132)。关于(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇的合成，主要以环戊二烯钠为原料，合成路线如下：环戊二烯钠与苄基氯甲醚反应得到5-苄氧甲基环戊二烯，然后用二蒎烷基硼烷进行硼氢化反应，氧化后得到目标产物(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇。虽然该合成路线只有两步反应，但所用试剂昂贵，反应条件要求高，因此寻找更便捷的合成方法始终是一个挑战。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法。本专利技术的技术方案如下：一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法，所述环戊烯醇为(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇，其化学结构式为：其合成路径如下：所述R1和R2分别为H，C1-C8的直链或支链烷烃，或带芳香基的烷烃；具体包括以下步骤：1)以3-丁烯醛为原料，进行羟醛缩合反应得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛；2)(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛还原得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇；3)(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇用溴化苄保护伯羟基得到(3R,4S)-3-苄氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇；4)(3R,4S)-3-苄氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇经高效双键易位闭环反应得到(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇；完成(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇的制备。优选地，所述步骤1)羟醛缩合反应以(S)-脯氨酸为催化剂，羟醛缩合反应在四氢呋喃溶液中进行，反应液浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合液柱层析分离，得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛。进一步优选地，所述催化剂用量的用量为3-丁烯醛质量的5％-20％，羟醛缩合反应的温度为10～40℃，时间为18～24h。优选地，所述步骤2)具体方法为：将(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛、氯化钙、甲醇在10～40℃下搅拌反应10～60分钟；滴加还原剂溶液，滴加完毕后，在10～40℃下继续搅拌反应10～60分钟，然后加入盐酸溶液分解出现的固体；减压除去甲醇，冷却至室温，加入冰水，用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥后浓缩，柱层析分离得(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇。进一步优选地，所述步骤2)还原剂为硼氢化钠或者硼氢化钾。进一步优选地，所述步骤2)还原剂为硼氢化钠，硼氢化钠溶液配制方法为：将硼氢化钠溶于20倍体积的甲醇与20倍体积的1％氢氧化钠水溶液配成的溶液中，0℃下搅拌即得硼氢化钠溶液。优选地，所述步骤3)具体方法为：将(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇加入到0℃冷却下的氢化钠的二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，搅拌下加入溴化苄，再在10～40℃下继续搅拌反应10～60分钟，薄板层析检测无原料斑点后将反应液倒入到冰中，用二氯甲烷提取，合并提取液，干燥后浓缩，柱层析提纯后得(3R,4S)-3-苄氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇。进一步优选地，所述反应温度为10～40℃。优选地，所述步骤4)高效双键易位闭环反应具体方法为：将(3R,4S)-3-苄氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇溶于环己烷中，于10～40℃下加入改良的Grubb’s催化剂，反应2-3h后向反应液中加入乙基乙烯基醚，然后直接柱层析分离提纯得(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇。进一步优选地，所述步骤4)高效双键易位闭环反应使用二代Grubb’s催化剂为改良的Grubb’s催化剂SBA-15)，反应温度为10～40℃。本专利技术有益效果如下：1、本专利技术以3-丁烯醛为起始原料，在催化量的(S)-脯氨酸存在下进行羟醛缩合得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛，硼氢化钠还原得相应的醇，伯羟基用苄基保护后再经高效双键易位闭环反应得到(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇。虽然本合成路线需要四步反应，但所有反应都在室温下(10-40℃)进行，而且只有最后二步反应需要惰性气体保护，反应条件温和，操作简单，收率适中，适宜工业化生产。2、本专利技术所制得(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇总收率50％以上，本专利技术所述的方法收率高，产品纯度符合要求(HPLC纯度>98.0％)，可容易地实现公斤级规模的制备。3、采用3-丁烯醛或者3-己烯醛，(S)-脯氨酸作为不对称合成的催化剂，价格低廉，使成本大大降低；4、合成路线中避免了使用价格昂贵的蒎烯作为不对称合成的化学试剂，使得合成路线经济实用。具体实施方式下面结合实施例来进一步说明本专利技术，但本专利技术要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。实施例1(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛的制备(S)-脯氨酸(14.9毫克，0.13毫摩尔)加入到搅拌的3-丁烯醛(150毫克)在1毫升的四氢呋喃的溶液中，25℃下搅拌反应20h，反应液浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合液柱层析分离，得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛100毫克。收率67％，1HNMR(DMSO-d6)δ:1.95(brs,1H),2.11(m,2H),3.11(m,1H),3.51(m,1H),4.97(d,1H),5.03(d,1H),5.17(d,1H),5.19(d,1H),5.70(dd,1H),5.97(dd,1H),9.72(s,1H)。实施例2(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇的制备将氯化钙2毫摩尔(222毫克)，1毫摩尔(140毫克)(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛加入到50毫升单口烧瓶中，加入5毫升甲醇，在25℃下搅拌30分钟。将1.2毫摩尔(50毫克)硼氢化钠容于1毫升甲醇和1毫升1％氢氧化钠配成的溶液中，冰浴并搅拌下，滴加硼氢化钠溶液。滴加完毕后，在25℃继续搅拌反应30分钟，然后加入1毫升4M的盐酸溶液分解出现的固体。减压除去大部分甲醇，冷却至25℃，加入冰水10毫升，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，干燥后浓缩，柱层析分离得(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇120毫克。收率85％，1HNMR(DMSO-d6)δ:2.00(brs,2H),2.11(m,2H),2.33(m,1H),3.28(m,1H),3.53(m,2H),4.98(m,2H),5.02(m,2H),5.70(m,2H)。实施例3(3R,4S)-3-苄氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇的制备将142毫克(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇(1.0毫摩尔)加入到0℃冷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法，其特征在于，所述环戊烯醇为(1S,2R)‑2‑苄氧甲基环戊‑3‑烯‑1‑醇，其化学结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种医药中间体光学纯环戊烯醇的制备方法，其特征在于，所述环戊烯醇为(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇，其化学结构式为：其合成路径如下：所述R1和R2分别为H，C1-C8的直链或支链烷烃，或带芳香基的烷烃；具体包括以下步骤：1)以3-丁烯醛为原料，进行羟醛缩合反应得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛；2)(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛还原得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇；3)(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇用溴化苄保护伯羟基得到(3R,4S)-3-苄氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇；4)(3R,4S)-3-苄氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇经高效双键易位闭环反应得到(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇；完成(1S,2R)-2-苄氧甲基环戊-3-烯-1-醇的制备。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤1)羟醛缩合反应以(S)-脯氨酸为催化剂，羟醛缩合反应在四氢呋喃溶液中进行，反应液浓缩后用石油醚和乙酸乙酯混合液柱层析分离，得到(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述催化剂用量的用量为3-丁烯醛质量的5％-20％，羟醛缩合反应的温度为10～40℃，时间为18～24h。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤2)具体方法为：将(2R,3S)-3-羟基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛、氯化钙、甲醇在10～40℃下搅拌反应10～60分钟；滴加还原剂溶液，滴加完毕后，在10～40℃下继续搅拌反应10～60分...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙华君，杨尚金，钱志强，熊先胜，谢国范，何本斌，朱毅，郭晨，
申请(专利权)人：湖北远大生命科学与技术有限责任公司，
类型：发明
国别省市：湖北,42