一种用于制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途制造技术

本发明专利技术公开了一种制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物，它包括如下组分：钯催化剂和式(I)所示的含铜催化剂，其中，R1、R2、R3、R4可以分别为1～5个碳的烷基、环己基、苯基、甲氧基苯基，

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途
本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途。
技术介绍
间氨基苯乙炔是合成盐酸厄洛替尼(ErlotinibHydrochloride)及盐酸埃克替尼(IcotinibHydrochloride)的关键中间体。其结构式为：目前已有一些间氨基苯乙炔合成方法的文献和专利报道。US5902902及US20060224016直接以间卤代苯胺为起始原料，在催化剂作用下，与保护的乙炔发生Sonogashira偶联反应，随后脱保护即得间氨基苯乙炔。其中，US5902902的催化剂用量较低，为卤代苯胺摩尔量的0.9％，其Sonogashira偶联收率仅为70％；US20060224016的催化剂用量更低，仅相当于底物的0.27％，但是其Sonogashira偶联收率仅为75％。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是合成间氨基苯乙炔过程中降低催化剂用量时，Sonogashira偶联收率低。本专利技术提供了一种制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物及其用途，还提供了一种通过筛选催化剂组合、反应温度及反应溶剂制备间氨基苯乙炔及其盐的方法。本专利技术制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物，它包括如下组分：钯催化剂和如下式(I)所示的含铜催化剂：其中，R1、R2、R3、R4单独选择1～5个碳的烷基、环己基、苯基、甲氧基苯基；为两个磷原子的联接官能团，选自1～14个碳的直链或支链烷基、1～14个碳的联环烷基、联苯基、二茂铁基、联萘基、二甲基氧杂蒽基、吩嗪基、双环[2.2.1]-庚-5-烯基；X为阴离子。优选地，所述钯催化剂选自选自醋酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三氟乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、二(三-t-丁基膦)钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化钯、双(乙腈)氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、三苯基膦醋酸钯、双(三-o-甲苯膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、(1,5-环辛二烯)二氯化钯、二(乙酰丙酮)钯、1,2-二(二苯基膦乙烷)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、四(三苯基膦)钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选醋酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三氟乙酸钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,3-双(二苯膦丙烷)二氯化钯、1,4-双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、三苯基膦醋酸钯、双(三-o-甲苯膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯。优选地，所述式(I)所示化合物中，为双齿膦配体，所述双齿膦配体选自2，4-双(二苯基膦基)戊烷、2，2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联环戊烷、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、2,3-双(二苯基膦基)丁烷、4,5-双-[(二苯基膦基)甲基]-2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊烷、1,2-双(邻茴香基苯基膦基)乙烷、2,2’-双(二苯基膦基)联苯、1,4-二(二苯基膦基)丁烷、1,2-二(二苯基膦基)乙烷、1,1’-二(二苯基膦基)二茂铁、二(二苯基膦基)甲烷)、1,3-二(二苯基膦基)丙烷、二(二苯基膦基)双环[2.2.1]-庚-5-烯、2,2’-二(二对甲苯基膦)-1,1’-联苯、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、4,6-二(二苯基膦)吩嗪；所述式(I)所示化合物中，阴离子选自卤素、醋酸根、三氟醋酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根，所述卤素为氯、溴、碘。其中，所述组合物还包含碱，所述碱为有机碱或无机碱；所述有机碱选自甲氨、二甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二正丙胺、三正丙胺、异丙胺、二异丙基胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁胺、二正丁胺、三正丁胺、N,N-二环己基胺，优选二甲胺、二乙胺、三乙胺、二正丙胺、异丙胺、二异丙基胺、正丁胺、二正丁胺、N,N-二环己基胺；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂。优选地，所述组合物中，钯催化剂、式I所示的含铜催化剂与碱的摩尔比为(0.0001～0.015)：(0.0001～0.015)：(1～20)；优选为(0.001～0.008)：(0.001～0.008)：(1～10)；更优选为(0.001～0.005)：(0.001～0.005)：(1～10)或者优选为(0.001～0.003)：(0.001～0.006)：(2～2.7)。优选地，本专利技术组合物由钯催化剂、式I所示的含铜催化剂与碱组成。其中，所述组合物还包含溶剂，所述溶剂选自1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙二醇单甲醚、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、三正丁胺、乙腈、甲苯、二甲苯、二甲基亚砜、二甲基砜，优选1,4-二氧六环、异丙醇、丙二醇单甲醚、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、三正丁胺、乙腈、甲苯、二甲基亚砜。优选地，所述溶剂的含量为(172～3440)重量份，优选(172～2064)重量份，最优选(172～1376)重量份。优选地，本专利技术组合物由钯催化剂、式I所示的含铜催化剂、碱与溶剂组成。本专利技术组合物中，摩尔份与重量份的比为mol：g。本专利技术还提供了前述组合物在制备间氨基苯乙炔或其盐中的用途。本专利技术还提供了前述一种间氨基苯乙炔及其盐的制备方法，包括如下步骤：(1)化合物A与3-甲基2-丁炔醇发生偶联反应生成化合物B：其中，催化体系为权利要求1所述的组合物；(2)化合物B脱除保护基，得到间氨基苯乙炔，或者，化合物B脱除保护基后成盐，得间氨基苯乙炔的盐；所述化合物A为化合物B为步骤(1)中，所述化合物A每1摩尔使用0.0001～0.015mol的钯催化剂，优选使用0.001～0.008mol的钯催化剂，更优选使用0.001～0.005mol的钯催化剂，最优选使用0.001～0.003mol的钯催化剂。步骤(1)中，所述偶联反应的温度范围为0～200℃，优选20～150℃，更优选40～130℃，最优选60～70℃；所述偶联反应是在氮气保护条件下进行的。步骤(2)中，化合物B脱除保护基的方法是：化合物B在在氢氧化钠作用下，用甲苯作溶剂，加热脱除保护基得到间氨基苯乙炔。步骤(2)中，所述成盐的方法是：在化合物B脱除保护基后，加入氯化氢反应，得间氨基苯乙炔的盐。优选地，化合物B脱除保护基的方法是：取化合物B和氢氧化钠，向其中加入甲苯，加毕回流反应3～6小时，反应毕降温至20～30℃，即可；优选地，所述化合物B与氢氧化钠的物质的量的比为6:1.75；所述甲苯与化合物B的体积质量比为250:105。采用本专利技术组合物以及方法制备得到的间氨基苯乙炔纯度高，并且收率高，使用的催化剂的量少，成本低廉，工业应用前景优良。术语的定义：本专利技术中涉及的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物，其特征在于：它包括如下组分：钯催化剂和如下式(I)所示的含铜催化剂：

【技术特征摘要】
1.一种制备间氨基苯乙炔或其盐的组合物，其特征在于：它包括如下组分：钯催化剂和如下式(I)所示的含铜催化剂：其中，R1、R2、R3、R4单独选择1～5个碳的烷基、环己基、苯基、甲氧基苯基；为两个磷原子的联接官能团，选自1～14个碳的直链或支链烷基、1～14个碳的联环烷基、联苯基、二茂铁基、联萘基、二甲基氧杂蒽基、吩嗪基、双环[2.2.1]‐庚‐5‐烯基；X为阴离子。2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述钯催化剂选自选自醋酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三氟乙酸钯、双(二亚苄基丙酮)钯、二(三‐t‐丁基膦)钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,3‐双(二苯膦丙烷)二氯化钯、双(乙腈)氯化钯、1,4‐双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、双(三苯基膦)醋酸钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、三苯基膦醋酸钯、双(三‐o‐甲苯膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯、(1,5‐环辛二烯)二氯化钯、二(乙酰丙酮)钯、1,2‐二(二苯基膦乙烷)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯‐氯仿加合物、四(三苯基膦)钯、[1,1'‐双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选醋酸钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三氟乙酸钯、二(氰基苯)二氯化钯、1,3‐双(二苯膦丙烷)二氯化钯、1,4‐双(二苯基膦丁烷)二氯化钯、三苯基膦醋酸钯、双(三‐o‐甲苯膦)二氯化钯、双(三环己基膦)二氯化钯。3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述式(I)所示化合物中，为双齿膦配体，所述双齿膦配体选自2，4‐双(二苯基膦基)戊烷、2，2’‐双(二苯基膦基)‐1,1’‐联环戊烷、2,2’‐双(二苯基膦基)‐1,1’‐联萘、2,3‐双(二苯基膦基)丁烷、4,5‐双‐[(二苯基膦基)甲基]‐2,2‐二甲基‐[1,3]二氧杂环戊烷、1,2‐双(邻茴香基苯基膦基)乙烷、2,2’‐双(二苯基膦基)联苯、1,4‐二(二苯基膦基)丁烷、1,2‐二(二苯基膦基)乙烷、1,1’‐二(二苯基膦基)二茂铁、二(二苯基膦基)甲烷)、1,3‐二(二苯基膦基)丙烷、二(二苯基膦基)双环[2.2.1]‐庚‐5‐烯、2,2’‐二(二对甲苯基膦)‐1,1’‐联苯、4,5‐二(二苯基膦基)‐9,9‐二甲基氧杂蒽、4,6‐二(二苯基膦)吩嗪；所述式(I)所示化合物中，阴离子选自卤素、醋酸根、三氟醋酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根，所述卤素为氯、溴、碘。4.根据1～3任意一项所述的组合物，其特征在于：所述组合物还包含碱，所述碱为有机碱或无机碱；所述有机碱选自甲氨、二甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、正丙胺、二正丙胺、三正丙胺、异丙胺、二异丙基胺、N,N‐二异丙基乙胺、正丁胺、二正丁胺、三正丁胺、N,N‐二环己基胺，优选二甲胺、二乙胺、三乙胺、二正丙胺、异丙胺、二异丙基胺、正丁胺、二正丁胺、N,N‐二环己基胺；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂。...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄金昆，吴成龙，刘芍利，谢德建，刘宏，孙健，
申请(专利权)人：成都西岭源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51