2‑卤素‑4,6‑二烷氧基‑1,3,5‑三嗪的工业生产方法以及其在胺存在下的用途技术

用于胶原基质的稳定化、以及天然聚合物和合成聚合物缩合的方法，其在一种或多种胺的存在下使用2‑卤素‑4,6‑二烷氧基‑1,3,5‑三嗪作为活化剂，用于胶原基质、纤维素、改性纤维素、多糖、酸不饱和聚合物、以及手性胺和非手性胺的交联、缩合、接枝、和固化。形成本发明专利技术主要部分的还有用于在工业规模上生产2‑卤素‑4,6‑二烷氧基‑1,3,5‑三嗪的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的工业生产方法以及其在胺存在下的用途本专利技术的
本专利技术涉及用于介入胶原基质的稳定化以及用于天然聚合物和合成聚合物的缩合过程的缩合反应、交联反应、接枝反应、和固化反应的活化剂行业。特别是，本专利技术涉及在工业规模上也能进行的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪合成方法，所述试剂用作缩合反应、交联反应、接枝反应和固化反应的活化剂、以及胶原基质稳定化的活化剂、以及聚合物缩合的活化剂，本专利技术还涉及在各种工业行业中所述试剂的多种应用，包括鞣革工业(tanningindustry)和皮革加工工业(leather-processingindustry)。现有技术通常，酰胺、酯、和硫酯由胺、醇、硫醇、和“活化的”羧酸之间反应形成，即，通过形成酰基氯、混合的酸酐、或活化的酯获得。这些反应是生产差异巨大的行业中的种类繁多的产品的方法，例如制药、聚合物、包装、食品、面巾纸(tissues)等行业中的那些产品。特别是，碳二亚胺是广泛用于酰胺键、酯健、硫酯键等形成的有机试剂，因为它们能够与羧酸反应形成活性中间物质，所述活性中间物质在胺、醇、或硫醇的存在下反应以形成所期望的键[A.El-Faham，Chem.Rev.,2011,111,6557-6602]。最常使用的一种碳二亚胺是二环己基碳二亚胺(DCC)；然而，在反应期间，DCC导致必须在反应结束时仔细去除的有毒副产物。在碳二亚胺存在下的反应普遍在有机溶剂中进行，因为除了1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺氯羟化物(EDC)之外，这些分子在水溶液中是不稳定的。然而，EDC需要等摩尔量(或更高量)的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)组合使用，NHS相当不稳定，并且必须储存在低温(约-20℃)下，并且非常昂贵。现在，在任何情况下，该试剂是最广泛用于聚氨基酸和具有高附加值的其它制药衍生物生产、胶原交联、肌腱和视网膜重建以及水凝胶生产等的试剂[US8,691,279、US2012/0009223A1]。在生物技术行业，由于碳二亚胺的低毒性，其(例如，EDC/NHS)广泛用作用于胶原交联的戊二醛的替代品。然而，仅使用碳二亚胺交联的材料的性能、凝胶化温度(Tg)、以及物理-机械性能显然较差。为了获得性能与通过用戊二醛、酰基叠氮和甘油获得的胶原基质[E.Khor,Biomaterials,1997,18,95-105]类似的胶原基质，碳二亚胺通常在交联剂的存在下进行使用，所述交联剂保持永久附着到胶原组织[X.Duan,Biomaterials,2006,27,4608-4615]。已知：2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的衍生物、特别是其季铵盐是碳二亚胺的有效替代品，并且还可以在水性环境中使用，用于通过在均相和/或非均相中进行交联反应、接枝反应、固化反应等的方式形成酰胺键、酯键、和硫酯键[US6,458,948B1,Z.J.Kaminski,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,16912-16920]。在大多数情况下，这些实际比迄今已知的其它偶联剂(例如DCC、EDC/NHS、PyBOP、HATU、HBTU等)更有效。现在很少采用的一个替代是使用用于医学用途的复杂基质(complexmatrices)稳定化的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的季铵盐、特别是4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓盐酸盐(DMTMM)(市售可获得的仅有一种)，与其它天然和/或合成基质组合构成胶原[EP1748985B1、US2008/0234254A1、US2011/118265A1、US8,119,592、WO2010/056778A]。2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的季铵盐在最终产物中不存在毒性问题，因为它们并未被保留在其中，并且易于在处理/反应结束时除去。由于这些原因，涉及DMTMM的科学文献在近几年持续增长。例如，国际专利申请WO2014/063102涉及DMTMM用于制造软骨用人造润滑剂的用途。然而，2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的衍生物对于溶剂非常敏感，并且这成为了它们应用的限制。直至今日，涉及2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪衍生物合成的文献相当有限，并且所有都涉及至少以下两个步骤：1)在给定溶剂(通常是有机溶剂)中，在胺的存在下，由对应的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪合成三嗪衍生物；2)在使用前对该产物进行回收和提纯[US6,458,948B1；US2003/0153785A1；EU174962B1/2006；WO2007/051496A1；S.S.A.Raw,Tetrah.Lett.,2009,50,946-948]。然而，这一通常用于有机化合物的方案(也被称为“产物分离方案(Isolated-ProductProtocol)”(IPP))呈现一定量的关键特征，最重要的是从工业生产的角度来看，由于其需要复杂的反应容器、大量溶剂、复杂的提纯步骤等，这进一步大幅降低了所需产物的产率，导致操作成本增加，由此造成销售价格提高。M.Kunishima等人研究了在2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的季铵盐存在下脱氢缩合反应的机理[Chem.Eur.J.2012,18,15856–15867]。此作者提供了在研究了CH2Cl2(一种溶剂)中进行反应的一些例子，2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的季铵盐在该溶剂中是高度不稳定的，导致迅速分解。为了克服这一问题，该作者提供了在CDMT和叔胺存在下羧酸和伯胺之间反应的一些例子，但是，可能因为所使用的溶剂(CH2Cl2)以及缺少缓冲剂、助剂等，在大部分情况下，所获得主产物是三嗪和伯胺、而不是所期望的酰胺之间缩合的产物。目前，仅2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(CDMT)和4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓盐酸盐(DMTMM)是可以以非常高的价格市售获得的，因为对于它们的生产缺少工业规模(以kg/天或吨/天的量)的合适方法。在目前的文献中，已经描述了使用通过IPP方法获得的DMTMM的许多应用的例子，然而，也是由于与使用DMTMM有关的问题(价格高、可用性低、随时间推移不稳定等)，在寻找工业级别上的引用中存在问题[US2013/0123508A1、EP1992364A1]。DMTMM成本超过现在用于聚合物、生物材料和皮革合成的等同活化剂的平均成本三百倍。此外，2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的季铵盐通常在室温下不能长时间保持稳定[US2003/0153785A1]，并且如果并未在合适条件下装运并储存，它们可能部分分解或全部分解。为了保证DMTMM的保藏，DMTMM必须在-20℃进行装运和储存。DMTMM的成本与用来合成DMTMM的CDMT的成本和可用性直接相关。涉及2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪合成的文献主要涉及CDMT的制备。CDMT合成的基本方面之一(同样是2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪合成的基本方面之一)通常是控制反应过程以使得次要产物的形成最小化或完全消除。现在，对于2-卤素-4本文档来自技高网...

【技术保护点】
合成式III的2‑卤素‑4,6‑二烷氧基‑1,3,5‑三嗪的方法：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.23 IT VE2014A000071;2014.12.23 IT VE2014A01.合成式III的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪的方法：其中：R1和R2独立地选自：-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3，并且X是Cl-或Br-；所述方法包括以下步骤：-在碱存在下，在单相中，对应的三聚氰酰卤C3N3X3(式I的化合物)与直链或支链脂族醇之间的取代反应，其中X是Cl-或Br-；-通过添加水并搅拌终止反应；-过滤；-干燥。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述取代反应在45℃～135℃的温度进行5小时～48小时。3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，通过添加水并搅拌终止反应的步骤持续0分钟～480分钟。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，所述方法在水存在下进行。5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，反应在每摩尔式I化合物对应于0-7mol水的存在下进行。6.如权利要求4和5所述的方法，其特征在于，将试剂添加到反应器中，在反应器中反应按以下顺序进行：-1-5当量碱与1-5当量醇和0-7当量水一起；-1当量的三聚氰酰卤C3N3X3，其中X是Cl-或Br-(式I的化合物)，在剧烈搅拌下历时0.5～3小时。7.如前述任一项权利要求所述的方法，其特征在于，试剂之间的比率为：式I的化合物/碱/水/醇为1/1/0/4～1/5/7/12。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，脂族醇(R1和R2)是甲醇、乙醇、异丙醇、或丁醇。9.如权利要求1～8中任一项所述的方法，所述方法在间歇反应器中以工业规模进行，所述间歇反应器用钢内衬并加强，具有耐压性且具有椭圆形底部，并且所述间歇反应器还装备有添加试剂的装置、搅拌装置和用于温度控制的装置。10.式III化合物(2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪)的用途，作为涉及在胶原基质稳定化以及天然和合成聚合物缩合的方法中的试剂的活性成分。11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，胶原基质稳定化以及聚合物缩合的方法通过缩合反应、交联反应、接枝反应、和固化反应进行。12.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述聚合物是聚丙烯酸、聚乙烯、纤维素、改性纤维素、多糖、淀粉和木质素。13.如权利要求10-12中任一项所述的用途，用于在源自食品工业废料的胶原稳定化过程。14.用于胶原基质稳定化以及天然和合成聚合物缩合的方法，所述方法包括使用试剂对的一步反应，其中，第一试剂是包含如下组分的组合物：a)至少一种式III的化合物(2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪)其中，R1和R2独立地选自：-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3；X是Cl-或Br-；b)缓冲剂；c)无机盐；d)溶剂，以及第二试剂是包含如下组分的组合物：a)叔胺和/或其季铵盐；b)缓冲剂；以及c)溶剂。15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，第一试剂包含作为活性成分的浓度范围0.1M～1.0M的一种或多种式III的2-卤素-4,6-二烷氧基-1,3,5-三嗪。16.如权利要求14或15所述的方法，其特征在于，第一试剂包含选自下组的缓冲剂：MES、ACES、BES、BIS-Tris、MOPS、TEA、TAPSO、POPSO、TAPS、甲酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐；以及碱或式X+Y-的盐，其中，X+选自Na+、K+、Ag+，并且Y-选自：ClO4-、BF4-、PF6-、CO32-、Cl-、和HCO3-。17.如权利要求14～16中任一项所述的方法，其特征在于，试剂1的溶剂选自下组：脂族醚、卤化物、醇、酮、酯、芳族或脂族烃、酰胺、碳酸盐/酯、DMSO、和水。18.如权利要求14～17中任一项所述的方法，其特征在于，第二试剂包含作为活性成分的浓度范围0.1M～1.0M的一种或多种直链、支链、环状、芳族、杂...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·贝格托，
申请(专利权)人：克洛星有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利,IT