用于治疗肉瘤的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了用于治疗肉瘤的组合物和方法。这些组合物包含结合IGF‑1和IGF‑2中的至少一个的一种抗体和一种mTOR抑制剂。该mTOR抑制剂可以是AZD2014或雷帕霉素。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肉瘤的组合物和方法序列表本申请含有已以ASCII形式提交且特此以引用的方式整体并入的序列表。2014年12月16日创建的所述ASCII拷贝命名为IGF-110WO1_SL.txt并且大小为9,921字节。专利技术背景肉瘤是来自间充质起源的转化细胞的瘤形成，包括骨肉瘤和软组织肉瘤。软组织肉瘤是20岁以下儿童中第五最常见的实体肿瘤，其中横纹肌肉瘤是最常见的类型。骨肉瘤是青少年中第三最常见的癌症，其中两种最常见类型是骨肉瘤和尤文氏肉瘤。肉瘤也影响成人但频率较低。肉瘤表现出多种组织学类型并且可以在身体的任何地方发生。目前，治疗选择是外科手术，其中辅助性放射被选择性用于高分级、不完全切除的病变。已证明化学疗法具有有限的益处，延迟复发的时间但不影响总体存活期。在化学疗法、外科手术、以及放射的组合使用方面的进展改善了患有局部性疾病的横纹肌肉瘤患者的存活期。在1975与2002年之间，小于15岁儿童的5年存活率从53％增长至65％，并且15至19岁青少年的存活率从30％增长至47％。然而，在横纹肌肉瘤患者中，转移性疾病仍然是不良结果的一个主要预测因素，并且没有受到联合疗法的显著影响。对于骨肉瘤患者，用于微转移疾病的当前治疗选择包括外科手术和化学疗法，该微转移疾病存在但大多数患者在诊断时无法检测到。尽管放射疗法是一种用于软组织肉瘤的重要治疗，但骨肉瘤均是抗放射的。虽然局部性骨肉瘤使用联合疗法的治愈率在60％-70％范围内，但出现转移或多病灶疾病的患者预后不良。骨肉瘤的长期存活率小于25％，具有儿科癌症最低存活率之一。因此，用于减少肉瘤细胞的增殖和存活并且用于治疗肉瘤的组合物和方法是迫切需要的。专利技术概述如以下所描述，本专利技术特点是用于治疗肉瘤，特别是肿瘤细胞(例如，由IGF-1/-2诱导的)在肉瘤中的增殖的组合物和方法。这些组合物包含一种mTOR抑制剂和特异性结合IGF-1和IGF-2中的至少一个的一种抗体。在一个实施例中，本专利技术涉及一种用于治疗肉瘤的药物组合物，该药物组合物包含有效量的一种mTOR抑制剂和有效量的特异性结合胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素样生长因子2(IGF-2)中的至少一个的一种抗体。在一些实施例中，该药物组合物中的抗体中和IGF-1和IGF-2中的至少一个。在本专利技术的具体实施例中，该药物组合物中的抗体包含包括在SEQIDNO:1(SerTyrAspIleAsn)中列出的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDR1)；包括在SEQIDNO:2(TrpMetAsnProAsnSerGlyAsnThrGlyTyrAlaGInLysPheGinGly)中列出的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDR2)；包括在SEQIDNO:3(AspProTyrTyrTyrTyrTyrGlyMetAspVal)中列出的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDR3)；包括在SEQIDNO:4(SerGlySerSerSerAsnIleGluAsnAsnHisValSer)中列出的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDR1)；包括在SEQIDNO:5(AspAsnAsnLysArgProSer)中列出的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDR2)；以及包括在SEQIDNO:6(GluThrTrpAspThrSerLeuSerAlaGlyArgVal)中列出的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDR3)。在一些实施例中，本专利技术药物组合物中的抗体包含包括一个选自在SEQIDNO:7和SEQIDNO:8中列出的氨基酸序列的氨基酸序列的一个或多个可变区。在具体实施例中，本专利技术药物组合物中的抗体具有由杂交瘤细胞系7.159.2(ATCC登录号PTA-7424)产生的抗体的氨基酸序列。在一些实施例中，本专利技术药物组合物包含一种选自下组的mTOR抑制剂，该组由以下各项组成：AZD2014、INK128、AZD8055、NVP-BEZ235、BGT226、SF1126、PKI-587、雷帕霉素、坦罗莫司、依维莫司、地磷莫司及其组合。在具体实施例中，本专利技术药物组合物中的mTOR抑制剂包含雷帕霉素。在具体实施例中，本专利技术药物组合物中的mTOR抑制剂包含AZD2014。在一些实施例中，本专利技术药物组合物用于治疗选自下组的肉瘤，该组由以下各项组成：尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、阿金氏肿瘤、葡萄状肉瘤、软骨肉瘤、恶性血管内皮瘤、恶性神经鞘瘤、软组织肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、血管肉瘤(Angiosarcoma)、叶状囊肉瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤、硬纤维瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、上皮样肉瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纤维肉瘤、血管外皮细胞瘤、血管内皮瘤(Hemangiosarcoma)、卡波西氏肉瘤、平滑肌内瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、滑膜肉瘤、以及未分化多形性肉瘤。在一个实施例中，本专利技术涉及一种用于减少肉瘤细胞的存活或增殖的方法。该方法包括使至少一个肉瘤细胞与包含一种mTOR抑制剂和特异性结合IGF-1和IGF-2中的至少一个的一种抗体的一种药物组合物接触；测量与该药物组合物接触的肉瘤细胞的存活或增殖以及未与该药物组合物接触的肉瘤细胞的存活或增殖；将与该药物组合物接触的肉瘤细胞的存活或增殖与未与该药物组合物接触的肉瘤细胞的存活或增殖进行比较；其中与未由该药物组合物处理的肉瘤细胞的存活或增殖相比，由该药物组合物处理的肉瘤细胞的存活或增殖减少。在一个实施例中，本专利技术涉及一种用于治疗受试者的肉瘤的方法，该方法包括向受试者给予一种药物组合物，该药物组合物包含一种mTOR抑制剂和特异性结合IGF-1和IGF-2中的至少一个的一种抗体。在本专利技术的具体实施例中，特异性结合IGF-1和IGF-2中的至少一个的抗体中和IGF-1和IGF-2中的至少一个。在具体实施例中，用于治疗肉瘤的方法的抗体包含包括在SEQIDNO:1(SerTyrAspIleAsn)中列出的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDR1)；包括在SEQIDNO:2(TrpMetAsnProAsnSerGlyAsnThrGlyTyrAlaGInLysPheGinGly)中列出的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDR2)；包括在SEQIDNO:3(AspProTyrTyrTyrTyrTyrGlyMetAspVal)中列出的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDR3)；包括在SEQIDNO:4(SerGlySerSerSerAsnIleGluAsnAsnHisValSer)中列出的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDR1)；包括在SEQIDNO:5(AspAsnAsnLysArgProSer)中列出的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDR2)；以及包括在SEQIDNO:6(GluThrTrpAspThrSerLeuSerAlaGlyArgVal)中列出的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDR3)。在本专利技术的具体实施例中，特异性结合IGF-1和IGF-2中的至少一个的抗体包含包括选自在SEQIDNO:7和SEQIDNO:8中列出的氨基酸序列的氨基酸序列的一个或多个可变区。在具体实施例中，用于治疗肉瘤的方法的mTOR抑制剂为AZD2014、INK128、AZD8055、NVP-BEZ235、B本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗肉瘤的药物组合物，该药物组合物包含有效量的一种mTOR抑制剂和有效量的特异性结合胰岛素样生长因子1(IGF‑1)和胰岛素样生长因子2(IGF‑2)中的至少一个的一种抗体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.12.19 US 61/9182271.一种用于治疗肉瘤的药物组合物，该药物组合物包含有效量的一种mTOR抑制剂和有效量的特异性结合胰岛素样生长因子1(IGF-1)和胰岛素样生长因子2(IGF-2)中的至少一个的一种抗体。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中该抗体中和IGF-1和IGF-2中的至少一个。3.如权利要求1或2中的一项所述的药物组合物，其中该抗体包含：包括在SEQIDNO:1(SerTyrAspIleAsn)中列出的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDR1)；包括在SEQIDNO:2(TrpMetAsnProAsnSerGlyAsnThrGlyTyrAlaGInLysPheGinGly)中列出的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDR2)；包括在SEQIDNO:3(AspProTyrTyrTyrTyrTyrGlyMetAspVal)中列出的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDR3)；包括在SEQIDNO:4(SerGlySerSerSerAsnIleGluAsnAsnHisValSer)中列出的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDR1)；包括在SEQIDNO:5(AspAsnAsnLysArgProSer)中列出的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDR2)；以及包括在SEQIDNO:6(GluThrTrpAspThrSerLeuSerAlaGlyArgVal)中列出的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDR3)。4.如权利要求1或2中的一项所述的药物组合物，其中特异性结合IGF-1和IGF-2中的至少一个的该抗体包含包括选自在SEQIDNO:7和SEQIDNO:8中列出的氨基酸序列的氨基酸序列的一个或多个可变区。5.如权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中该抗体具有由杂交瘤细胞系7.159.2(ATCC登录号PTA-7424)产生的抗体的氨基酸序列。6.如权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中该mTOR抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：AZD2014、INK128、AZD8055、NVP-BEZ235、BGT226、SF1126、PKI-587、雷帕霉素、坦罗莫司、依维莫司、地磷莫司及其组合。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中该mTOR抑制剂是雷帕霉素。8.如权利要求6所述的药物组合物，其中该mTOR抑制剂是AZD2014。9.如权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中该药物组合物被用于治疗选自下组的肉瘤，该组由以下各项组成：尤文氏肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、阿金氏肿瘤、葡萄状肉瘤、软骨肉瘤、恶性血管内皮瘤、恶性神经鞘瘤、软组织肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、血管肉瘤、叶状囊肉瘤、隆凸性皮肤纤维肉瘤、硬纤维瘤、促纤维增生性小圆细胞肿瘤、上皮样肉瘤、骨外软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纤维肉瘤、血管外皮细胞瘤、血管内皮瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌内瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴肉瘤、恶性外周神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、滑膜肉瘤、以及未分化多形性肉瘤。10.一种用于减少肉瘤细胞的存活或增殖的方法，该方法包括：使至少一个肉瘤细胞与一种药物组合物接触，该药物组合物包含一种mTOR抑制剂和特异性结合IGF-1和IGF-2中的至少一个的一种抗体；其中该肉瘤细胞的存活或增殖减少。11.一种用于治疗受试者的肉瘤的方法，该方法包括向该受试者给予一种药物组合物，该药物组合物包含一种mTOR抑制剂和特异性结合IGF-1和IGF-2中的至少一个的一种抗体。12.如权利要求11所述的方法，其中该抗体中和IGF-1和IGF-2中的至少一个。13.如权利要求11或12中任一项所述的方法，其中该抗体包含：包括在SEQIDNO:1(SerTyrAspIleAsn)中列出的氨基酸序列的重链互补决定区1(CDR1)；包括在SEQIDNO:2(TrpMetAsnProAsnSerGlyAsnThrGlyTyrAlaGInLysPheGinGly)中列出的氨基酸序列的重链互补决定区2(CDR2)；包括在SEQIDNO:3(AspProTyrTyrTyrTyrTyrGlyMetAspVal)中列出的氨基酸序列的重链互补决定区3(CDR3)；包括在SEQIDNO:4(SerGlySerSerSerAsnIleGluAsnAsnHisValSer)中列出的氨基酸序列的轻链互补决定区1(CDR1)；包括在SEQIDNO:5(AspAsnAsnLysArgProSer)中列出的氨基酸序列的轻链互补决定区2(CDR2)；以及包括在SEQIDNO:6(GluThrTrpAspThrSerLeuSerAlaGlyArgVal)中列出的氨基酸序列的轻链互补决定区3(CDR3)。14.如权利要求11-13中任一项所述的方法，其中特异性结合IGF-1和IGF-2中的至少一个的该抗体包含包括选自在SEQIDNO:7和SEQIDNO:8中列出的氨基酸序列的氨基酸序列的一个或多个可变区。15.如权利要求11-14中任一项所述的方法，其中该mTOR抑制剂为AZD2014、INK128、AZD8055、NVP-BEZ235、BGT226、SF1126、PKI...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟海红，
申请(专利权)人：免疫医疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US