使用替唑尼特、其类似物或盐的前药的治疗组合物和治疗方法技术

本发明专利技术公开了替唑尼特、其类似物或盐的前药。所述前药具有包含氨基酸基团的酯基团，并且增加替唑尼特、其类似物或盐的生物利用度。本发明专利技术还公开了治疗细胞内原虫感染、病毒感染或癌症的组合物和方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用替唑尼特、其类似物或盐的前药的治疗组合物和治疗方法本申请要求2014年11月11日提交的美国临时申请号62/078,384的利益，前述申请的全文以引用的方式合并入本文中。
技术介绍
硝唑尼特（Nitazoxanide）（2-（乙酰氧基）-N-（5-硝基-2-噻唑基）苯甲酰胺）是具有如下结构的化合物：替唑尼特（Tizoxanide）是硝唑尼特的活性循环代谢物。硝唑尼特的制备和应用被公开在例如罗西尼奥尔的美国专利号3,950,351中。含有硝唑尼特及其代谢物替唑尼特的药物组合物最初被开发和销售用于治疗肠道寄生虫感染。然而，硝唑尼特、替唑尼特和其各种类似物已经显示具有针对各种细胞内原虫感染、病毒感染（包括流行性感冒和肝炎）和癌症的活性。参见美国专利号8,524,278、8,124,632、7,645,783、7,550,493、7,285,567、6,117,894、6,020,353、5,968,961、5,965,590、5,935,591和5,886,013，以及美国专利申请号12/184760、12/656704、12/821571、12/777383、13/284242、13/471948，这些专利及专利申请的全文以引用方式合并入本文中。进一步地，硝唑尼特、替唑尼特和其各种类似物能够在对象中刺激免疫反应，其可以导致细胞内原虫感染、病毒感染或癌症的治疗或预防。在人类中硝唑尼特或硝唑尼特加上替唑尼特的混合物的口服给药之后，这些化合物被部分地从肠道吸收，并且硝唑尼特在血浆中被快速地水解来形成替唑尼特。替唑尼特是葡萄糖醛酸结合的，并且该药物以替唑尼特或替唑尼特葡萄糖醛酸苷的形式在尿液和胆汁中被排泄。在血浆中替唑尼特的半衰期仅约为1.5小时。考虑到硝唑尼特、替唑尼特和其各种类似物的这样短的半衰期和相对低的生物利用度，仍然需要具有与硝唑尼特、替唑尼特和其类似物相似的活性但具有更好的生物利用度的化合物。专利技术概述本专利技术的一个实施方式涉及式（I）所示的化合物：（I），其中R1至R5独立地选自氢、CN、NO2、F、Cl、Br、I、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烯基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基烯氧基、环烷基炔氧基、环烯氧基、环烯基烷氧基、环烯基烯氧基、环烯基炔氧基、烷氧基烷氨基、羟烷基、酰基、酰氧基、芳酰氧基、芳基烷酰氧基、芳基烯酰氧基、杂芳基酰氧基、杂芳基烷酰氧基、杂芳基烯酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳基烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基烷基磺酰基、环烷基磺酰基烷基、环烷基烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烯基磺酰基、烷基磺酰胺基、N，N'-二烷基磺酰胺基、磺酰胺基烷基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基芳基烷基、磺酰胺基芳基烯基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷硫基、芳基氨基、芳基烷氨基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷氨基、杂环烷基、杂环烯基、杂环烷氧基和杂环烯氧基，其中的任何一个都可以任选地被取代，并且其中R1至R5中的每一个都包含1至60个原子；只要R1至R5中的至少一个是选自以下的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，或者是式A所示的基团：(A)，其中R’选自氢、烷基和氮保护基团；R’’选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烯基炔基；R6和R9中的一个选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3和C(R7R8)nCF3；并且不是选自上述基团的R6和R9中的另外一个是氢；或其药学上可接受的盐。在另一个实施方式中，R6选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3、和C(R7R8)nCF3，并且R9是氢；或其中R9选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3和C(R7R8)nCF3，并且R6是氢。在另一个实施方式中，R6选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基和-SO-(C1-C10)-烷基，并且R9是氢；或其中R9选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基和-SO-(C1-C10)-烷基，并且R6是氢。在另一个实施方式中，R6选自NO2和Cl，并且R9是氢；或其中R9选自NO2和Cl，并且R6是氢。在另一个实施方式中，R9是氢。在另一个实施方式中，R6是氢。在另一个实施方式中，R’选自氢和氮保护基团，并且R’’是直链的、支链的或环状不饱和的(C1-C10)-烷基基团。在另一个实施方式中，R’’是直链的或支链的(C1-C5)-烷基基团。在另一个实施方式中，R’’是(C1-C4)-烷基基团。在另一个实施方式中，R’’是C3-4-烷基基团或叔丁基基团。在另一个实施方式中，R’是氢。在另一个实施方式中，式A是选自以下的基团：(A’)和(A’’)。在另一个实施方式中，R1至R3中的一个是式A所示的基团，并且剩余的R1至R5是氢。在另一个实施方式中，R1是式A所示的基团，并且R2至R5是氢。在另一个实施方式中，R2是式A所示的基团，并且R1和R3至R5是氢。在另一个实施方式中，R3是式A所示的基团，并且R1、R2、R4和R5是氢。本专利技术的另一个实施方式涉及药物组合物，所述组合物包含前述的实施方式的任何一个的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方式中，所述药物组合物是固体口服剂型的形式。在另一个实施方式中，所述固体口服剂型是片剂。在另一个实施方式中，所述固体的口服剂型是胶囊剂。本专利技术的另一个实施方式涉及前述的组合物实施方式的任何一个的药物组合物，其中所述药物组合物是固体口服剂型的形式，其包含：（a）第一部分，所述第一部分包含在控制释放制剂中的第一数量的权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；并且（b）第二部分，所述第二部分包含在立即释放制剂中的第二数量的权利要求1-16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（I）所示的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.11 US 62/078,3841.式（I）所示的化合物：（I），其中R1至R5独立地选自氢、CN、NO2、F、Cl、Br、I、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烯基炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷氧基烷基、烷氧基烯基、烷氧基炔基、烯氧基烷基、烯氧基烯基、烯氧基炔基、炔氧基烷基、炔氧基烯基、炔氧基炔基、环烷氧基、环烷基烷氧基、环烷基烯氧基、环烷基炔氧基、环烯氧基、环烯基烷氧基、环烯基烯氧基、环烯基炔氧基、烷氧基烷氨基、羟烷基、酰基、酰氧基、芳酰氧基、芳基烷酰氧基、芳基烯酰氧基、杂芳基酰氧基、杂芳基烷酰氧基、杂芳基烯酰氧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂芳基烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基、烷氨基、二烷氨基、烷氨基烷基、胺基、烷胺基、二烷胺基、卤代烷基、全卤代烷基、全卤代烷氧基、烷硫基、烷硫基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、环烷基磺酰基、环烷基烷基磺酰基、环烷基磺酰基烷基、环烷基烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基烯基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、杂芳基烯基磺酰基、烷基磺酰胺基、N，N'-二烷基磺酰胺基、磺酰胺基烷基、磺酰胺基芳基、磺酰胺基芳基烷基、磺酰胺基芳基烯基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、芳基烷氧基、芳基硫基、芳基烷硫基、芳基氨基、芳基烷氨基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基、杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷氨基、杂环烷基、杂环烯基、杂环烷氧基和杂环烯氧基，其中的任何一个都可以任选地被取代，并且其中R1至R5中的每一个都包含1至60个原子；只要R1至R5中的至少一个是选自以下的氨基酸：丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸，或者是式A所示的基团：(A)，其中R’选自氢、烷基和氮保护基团；R’’选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烷基炔基、环烯基、环烯基烷基、环烯基烯基、环烯基炔基；R6和R9中的一个选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3和C(R7R8)nCF3；并且不是选自上述基团的的R6和R9中的另外一个是氢；或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3和C(R7R8)nCF3，并且R9是氢；或者其中R9选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基、-SO-(C1-C10)-烷基、卤代烷基、全卤代烷基、卤代烷氧基、全卤代烷氧基、S(O)mC(R7R8)nCF3和C(R7R8)nCF3，并且R6是氢。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基和-SO-(C1-C10)-烷基，并且R9是氢；或其中R9选自NO2、F、Cl、Br、-SO2-(C1-C10)-烷基和-SO-(C1-C10)-烷基，并且R6是氢。4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自NO2和Cl，并且R9是氢；或其中R9选自NO2和Cl，并且R6是氢。5.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R9是氢。6.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氢。7.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R’选自氢和氮保护基团，并且R’’是直链的、支链的或环状不饱和的(C1-C10)-烷基基团。8.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R’’是直链的或支链的(C1-C5)-烷基基团。9.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R’’是(C1-C3)-烷基基团。10.根据前述权利要求中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R’’是C3-4-烷基基团、或叔丁基、正丁基或仲丁基基团。11.根据前述权利要求中任何一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉恩·弗朗索瓦·罗西尼奥尔，安德鲁·斯塔舒斯基，
申请(专利权)人：罗马克实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US