补体相关眼疾的预防和治疗制造技术

本发明专利技术涉及补体相关眼疾的预防和治疗。本发明专利技术关注通过施用因子D拮抗剂来预防和治疗补体相关眼疾，诸如脉络膜新血管形成(CNV)和年龄相关黄斑变性(AMD)。

Prevention and treatment of complement related eye diseases

The present invention relates to the prevention and treatment of complement related eye diseases. The present invention is concerned with the prevention and treatment of complement related eye diseases by administering factor D antagonists, such as choroidal neovascularization (CNV) and age-related macular degeneration (AMD).

【技术实现步骤摘要】
补体相关眼疾的预防和治疗本申请是基于申请日为2008年5月22日，优先权日为2007年5月23日，申请号为201410486706.3，专利技术名称为：“补体相关眼疾的预防和治疗”的分案申请的再分案申请(原申请号200880100137.7)。专利
本专利技术关注补体相关眼疾(complement-associatedeyeconditions)(诸如脉络膜新血管形成(choroidalneovascularization,CNV)和年龄相关黄斑变性(age-relatedmaculardegeneration,AMD))的预防和治疗。专利技术背景补体系统是由正常情况下以无活性的酶原形式存在的一系列血清糖蛋白构成的一个复杂酶级联。两种主要途径(即经典途径和旁路途径)能活化补体，它们在C3水平合并，在那里两种相似的C3转化酶将C3切割成C3a和C3b。巨噬细胞是已经发展出如下先天能力的专门细胞，即识别细胞表面表达的鉴定标签(所谓的分子样式)的结构中的微小差异(Taylor等,EurJImmunol33,2090-2097(2003)；Taylor等,AnnuRevImmunol23,901-944(2005))。虽然这些表面结构的直接识别是先天免疫的一个基础方面，但是调理容许通用巨噬细胞受体介导吞食，如此提高效率和使吞噬细胞的识别全集多样化(Stuart和Ezekowitz,Immunity22,539-550(2005))。吞食过程涉及多种配体-受体相互作用，而且现在清楚了多种调理素(包括免疫球蛋白、胶原凝集素、和补体成分)经由与巨噬细胞细胞表面受体的相互作用来引导病原体内化所需要的细胞活性(综述见Aderem和Underhill,AnnuRevImmunol17,593-623(1999)；Underhill和Ozinsky,AnnuRevImmunol20,825-852(2002))。虽然由种系基因编码的天然免疫球蛋白能识别极其多种病原体，但是大多数调理性IgG是经由适应性免疫生成的，而且因此经由Fc受体的高效清除不是立即的(Carroll,NatImmunol5,981-986(2004))。另一方面，补体快速识别病原体表面分子并使微粒准备好被补体受体摄取(Brown,InfectAgentsDis1,63-70(1991))。补体由30种以上的血清蛋白质组成，它们调理极其多种病原体，用以被补体受体识别。取决于级联的初始触发物，可区别三种途径(综述见Walport,NEnglJMed344,1058-1066(2001))。所有这三种途径共享活化中枢成分C3的共同步骤，但是它们依据识别的本质和导致C3活化的初始生化步骤而不同。经典途径如下活化，抗体结合至病原体表面，其继而结合C1q补体成分，引起一系列蛋白酶级联，最终将C3切割成其活性形式C3b。凝集素途径在碳水化合物基序受到凝集素蛋白质识别后被活化。至今，已经鉴定了此途径的三个成员：结合甘露糖的凝集素(MBL)，SIGN-R1凝集素家族和ficolin(Pyz等,AnnMed38,242-251(2006))。MBL和ficolin都与丝氨酸蛋白酶有关，其像经典途径中的C1那样起作用，即活化成分C2和C4，导致中枢C3步骤。旁路途径与经典途径和凝集素途径二者形成对照，即它是由于内部C3酯与病原体表面上的识别基序的直接反应而被活化的。经由旁路途径蛋白酶因子B和因子D的作用，初始C3结合活化性表面导致C3b沉积的快速扩大。重要的是，经由因子B和D的作用，通过经典途径或凝集素途径任一沉积的C3b也能导致C3b沉积的扩大。在补体活化的所有三种途径中，调理中的关键步骤是成分C3转化成C3b。补体级联的酶对C3的切割将硫酯暴露于亲核攻击，容许C3b经由硫酯域共价附着到抗原表面上。这是补体调理中的初始步骤。对所结合的C3b的后续蛋白水解生成iC3b、C3c和C3dg，即受到不同受体识别的片段(Ross和Medof,AdvImmunol37,217-267(1985))。此切割消除了C3b进一步扩大C3b沉积和活化补体级联晚期成分(包括能够指导膜破坏的膜攻击复合物)的能力。然而，巨噬细胞吞噬细胞受体优先识别C3b及其片段；由于酯键形成的多能性，C3介导的调理对于病原体识别是重要的(Holers等,ImmunolToday13,231-236(1992))，而且各种C3降解产物的受体因此在宿主免疫应答中发挥重要作用。C3自身是由13个独特结构域组成的一种复杂的且柔性的蛋白质。该分子的核心由8个所谓的巨球蛋白(MG)结构域构成，它们构成了C3的压紧的α和β链。插入此结构的是CUB(C1r/C1s、Uegf和骨形态生成蛋白-1)和TED结构域，后者含有容许C3b与病原体表面共价结合的硫酯键。剩余结构域含有C3a，或者起核心结构域的接头和间隔物的作用。C3b和C3c结构与C3的比较证明了该分子在每次蛋白水解时经历重大构象重排，这不仅暴露TED，而且暴露了该分子的能与细胞受体相互作用的别的新的表面(Janssen和Gros,MolImmunol44,3-10(2007))。年龄相关黄斑变性(AMD)是全世界老年人失明的首要原因。AMD的特征在于中心视力的逐渐损失，其可归于黄斑的变性性和新血管性变化，黄斑是眼视网膜中负责细微视敏度的高度专门区域。最新的估算指示1400万人因AMD而失明或视力严重受损。该病对老龄人群及其家庭的生理和心理健康具有巨大影响，而且正在成为重大公众健康负担。然而，新的发现开始提供关于与早期AMD有关的重要细胞事件、遗传因子、和生物化学过程的更清楚图像。补体因子H基因是在多项独立的研究中被鉴定为赋予发生AMD的重大遗传风险的第一种基因。如此，三个分开的小组报告了位于因子H氨基酸402处的酪氨酸-组氨酸多态性与AMD发生有关(Klein等,Science308,385-389(2005)；Haines等,Science308,419-421(2005)；及Edwards等,Science308,421-424(2005))。已经提出，由疾病相关因子H等位基因所致的受损旁路途径抑制或是引起或是大力促成AMD发生(Thurman和Holers,JImmunol176,1305-1310(2006))。专利技术概述一方面，本专利技术关注用于预防或治疗补体相关眼疾的方法，包括给有需要的受试者施用有效量的因子D拮抗剂。在各种实施方案中，所述有需要的受试者是哺乳动物，诸如人，而所述因子D拮抗剂选自下组：抗因子D抗体及其片段、结合性多肽、肽、和非肽小分子。在一个优选的实施方案中，所述因子D拮抗剂是抗体或抗体片段。在各种实施方案中，所述抗体可结合因子D的活性位点，或者可结合包含因子D活性位点残基的表位。本专利技术范围内的具体抗体包括但不限于抗体20D12、31A9、25A1和32H12，及其变体。在一个优选的实施方案中，所述抗体或抗体片段本质上(essentially)与抗体20D12结合相同表位，或者包含抗体20D12的重链和/或轻链CDR序列(SEQIDNO：1和2)，或者是抗体20D12或其片段。所述抗因子D抗体包括人的、人源化的或嵌合的抗体。所述抗体片段可以是例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗补体相关眼疾的方法，包括给有需要的受试者施用有效量的因子D拮抗剂。

【技术特征摘要】
2007.05.23 US 60/939,7911.一种用于预防或治疗补体相关眼疾的方法，包括给有需要的受试者施用有效量的因子D拮抗剂。2.权利要求1的方法，其中所述受试者是哺乳动物。3.权利要求2的方法，其中所述受试者是人。4.权利要求3的方法，其中所述因子D拮抗剂选自下组：抗因子D抗体及其片段、结合性多肽、肽、和非肽小分子。5.权利要求4的方法，其中所述因子D拮抗剂是抗体或抗体片段。6.权利要求5的方法，其中所述抗体结合因子D的活性位点。7.权利要求5的方法，其中所述抗体结合包含因子D活性位点残基的表位。8.权利要求5的方法，其中所述抗体选自下组：抗体20D12、31A9、25A1和32H12，及其变体。9.权利要求5的方法，其中所述抗体本质上与抗体20D12结合相同表位。10.权利要求5的方法，其中所述抗体包含抗体20D12的重链和/或轻链CDR序列(SEQIDNO：1和2)。11.权利要求5的方法，其是人的、人源化的或嵌合的抗体。12.权利要求5的方法，其中所述抗体片段选自下组：Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、(scFv)2、dAb、互补决定区(CDR)片段、线性抗体、单链抗体分子、微型抗体、双抗体、和自抗体片段形成的多特异性抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：菲利普·哈斯，殷建平，小肯尼思·卡奇克，迈卡·斯蒂费克，克里斯琴·威斯曼，门诺·范卢克伦坎佩吉，
申请(专利权)人：健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国,US