APOE模拟肽及对清除血浆胆固醇的较高效力制造技术

公开了合成的载脂蛋白E模拟肽、其衍生物及相关肽，其可用作降低血浆胆固醇的治疗剂；制备所述肽的合成方法；包含所述肽的药物组合物，以及使用所公开的合成的载脂蛋白E模拟肽及其组合物治疗脂质和代谢障碍的方法。本摘要旨在作为用于在特定领域中搜索之目的的扫描工具，而无意于限制本发明专利技术。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】APOE模拟肽及对清除血浆胆固醇的较高效力相关申请的交叉引用本申请要求于2014年7月31日提交的美国临时申请No.62/031,585的权益，其通过引用整体并入本文。关于联邦资助研究的声明本专利技术在由国立卫生研究院授予的RO1HL090803的政府支持下进行。政府对本专利技术享有一定权利。参考通过EFS-WEB作为文本文件提交的序列表2015年7月20日提交的作为在2015年7月20日创建的名为“21085.0187P1_ST25.txt”的大小为229,376字节的文本文件的序列表依据37C.F.R.§1.52(e)(5)在此通过引用并入。背景在美国，心脏病是男性和女性两者死亡的主要原因。几种致病因素参与心血管疾病的产生，包括对疾病的遗传倾向、性别、生活方式因素例如吸烟和饮食、年龄、高血压和高脂血症(包括高胆固醇血症)。这些因素中的几种，特别是高脂血症和高胆固醇血症(高血液胆固醇浓度)，提供了与动脉粥样硬化相关的显著风险因素。动脉粥样硬化与由血管中低密度脂蛋白(LDL)分子的积累引起的炎性反应有关。其可以无症状多年。动脉粥样硬化引起血管硬化和变窄。有几种针对动脉粥样硬化的治疗，例如生活方式改变、药物和医疗程序。抑制素(Statin)是公知的动脉粥样硬化治疗剂。已经证明抑制素降低心脏病风险，然而，抑制素疗法的撤去会消除保护作用(Heeschen等，Circulation.105：1446-1452,2002)。目前治疗动脉粥样硬化的方法是提供较早期干预和终身治疗。这种方法是有问题的，因为它需要在其生命周期早期鉴定出无症状的患者，并且因为风险随年龄增加，所以在其生命的持续时间内维持治疗。此外，目前可用的最有效的治疗不能防止所有患者中的主要心脏事件，无论是作为初级干预还是次级干预。因此，需要能够在减少动脉粥样硬化方面提供快速益处并且具有不需要恒定施用的长期效果的疗法。本文公开的组合物和方法提供了即使在撤去治疗之后也具有持续治疗效果的动脉粥样硬化疗法。概述公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的载脂蛋白E(ApoE)模拟肽，其中合成的ApoE模拟肽包含乙酰化氨基己酸(Ac-Aha)。还公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中合成的ApoE模拟肽包含Ac-Aha，其中Ac-Aha可以位于肽的N末端。还公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含Ac-Aha，其中所述脂质缔合肽包含A类两亲性-螺旋结构域。例如，A类两亲性螺旋结构域可以是DWLKAFYDKVAEKLKEAF(SEQIDNO：5)、DWLRAFYDKVAEKLREAF(SEQIDNO：618)、DWLRALYDKVAEKLREAL(SEQIDNO：619)、DLLRALYDKVAEKLREAW(SEQIDNO：620)或FAEKLKEAVKDYFAKLWD(SEQIDNO：616)。还公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含Ac-Aha，其中ApoE的受体结合结构域可以与脂质缔合肽共价连接。还公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含Ac-Aha，其中所述载脂蛋白E来自选自以下的物种：人、小鼠、兔、猴、大鼠、牛、猪和狗。还公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含Ac-Aha，其中所述合成的肽使用位于C末端的酰胺基来保护。还公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含Ac-Aha，其中ApoE的受体结合结构域是LRKLRKRLLR(SEQIDNO：4)、LRRLRRRLLR(SEQIDNO：11)、LRKMRKRLMR(SEQIDNO：7)或RLTRKRGLK(SEQIDNO：13)。还公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含Ac-Aha，其中ApoE的受体结合结构域是LRKLRKRLLR(SEQIDNO：4)、LRRLRRRLLR(SEQIDNO：11)、LRKMRKRLMR(SEQIDNO：7)、RLTRKRGLK(SEQIDNO：13)、LRRMRRRLMR(SEQIDNO：621)或RLTRRRGK(SEQIDNO：622)。还公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含Ac-Aha，其中所述合成的ApoE模拟肽可以是Ac-Aha-hE18A-NH2或Ac-Aha-[R]hE18A-NH2。公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中合成的ApoE模拟肽包含脂肪酸部分、ω-氨基脂肪酸部分或乙酰化ω-氨基脂肪酸部分。公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含乙酰化ω-氨基脂肪酸部分，其中所述乙酰化ω-氨基脂肪酸部分位于肽的N末端。在一些方面，ω-氨基脂肪酸部分可以插入脂质缔合肽与apoE的受体结合结构域之间。公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含脂肪酸部分、ω-氨基脂肪酸部分或乙酰化ω-氨基脂肪酸部分，其中所述脂质缔合肽包含A类两亲性螺旋结构域。例如，A类两亲性螺旋结构域是DWLKAFYDKVAEKLKEAF(SEQIDNO：5)、DWLRAFYDKVAEKLREAF(SEQIDNO：618)、DWLRALYDKVAEKLREAL(SEQIDNO：619)、DLLRALYDKVAEKLREAW(SEQIDNO：620)或FAEKLKEAVKDYFAKLWD(SEQIDNO：616)。公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含脂肪酸部分、ω-氨基脂肪酸部分或乙酰化ω-氨基脂肪酸部分，其中所述脂质缔合肽包含A类两亲性螺旋结构域，其中ApoE的受体结合结构域可以与脂质缔合肽共价连接。公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中合成的ApoE模拟肽包含脂肪酸部分、ω-氨基脂肪酸部分或乙酰化ω-氨基脂肪酸部分，其中所述载脂蛋白E可以来自选自以下的物种：人、小鼠、兔、猴、大鼠、牛、猪和狗。公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中合成的ApoE模拟肽包含脂肪酸部分、ω-氨基脂肪酸部分或乙酰化ω-氨基脂肪酸部分，其中所述合成肽使用位于C末端的酰胺基来保护。公开了包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽的合成的ApoE模拟肽，其中合成的ApoE模拟肽包含脂肪酸部分、ω-氨基脂肪酸部分或乙酰化ω-氨基脂肪酸部分，其中ApoE的受体结合结构域可以是LRKLRKRLLR(SEQIDNO：4)、LRRLRRRLLR(SEQIDNO：11)、LRKMRKRLMR(SEQIDNO：7)或RLTRKRGLK(SEQIDNO：13)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成的载脂蛋白E(ApoE)模拟肽，其包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含脂肪酸部分、ω‑氨基脂肪酸部分或乙酰化ω‑氨基脂肪酸部分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.07.31 US 62/031,5851.一种合成的载脂蛋白E(ApoE)模拟肽，其包含ApoE的受体结合结构域和脂质缔合肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含脂肪酸部分、ω-氨基脂肪酸部分或乙酰化ω-氨基脂肪酸部分。2.根据权利要求1所述的肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含所述乙酰化ω-氨基脂肪酸部分。3.根据权利要求2所述的肽，其中所述乙酰化ω-氨基脂肪酸部分是Ac-Aha。4.根据权利要求2所述的肽，其中所述Ac-Aha位于所述肽的N末端。5.根据权利要求1所述的肽，其中所述合成的ApoE模拟肽包含所述ω-氨基脂肪酸部分。6.根据权利要求5所述的肽，其中所述ω-氨基脂肪酸部分是4-氨基-丁酰基、6-氨基-己酰基、8-氨基-辛酰基、10-氨基-癸酰基、12-氨基-月桂酰基、14-氨基-肉豆蔻酰基、14-氨基-肉豆蔻油酰基、16-氨基-棕榈酰基、18-氨基-硬脂酰基、18-氨基-油酰基、16-氨基-棕榈油酰基、18-氨基-亚油酰基、18-氨基-亚麻酰基或20-氨基-花生四烯酰基。7.根据权利要求6所述的肽，其中所述ω-氨基是乙酰化的。8.根据权利要求1所述的肽，其中所述脂肪酸部分、所述ω-氨基脂肪酸部分或所述乙酰化ω-氨基脂肪酸部分位于所述肽的N末端。9.根据权利要求1所述的肽，其中所述脂质缔合肽包含A类两亲性螺旋结构域。10.根据权利要求9所述的肽，其中所述A类两亲性螺旋结构域是DWLKAFYDKVAEKLKEAF(SEQIDNO：5)、DWLRAFYDKVAEKLREAF(SEQIDNO：618)、DWLRALYDKVAEKLREAL(SEQIDNO：619)、DLLRALYDKVAEKLREAW(SEQIDNO：620)或FAEKLKEAVKDYFAKLWD(SEQIDNO：616)。11.根据权利要求9所述的肽，其中所述ApoE的受体结合结构域与所述脂质缔合肽共价连接。12.根据权利要求1所述的肽，其中所述载脂蛋白E来自选自人、小鼠、兔、猴、大鼠、牛、猪和狗的物种。13.根据权利要求1所述的肽，其中所述合成的肽使用位于C末端的酰胺基来保护。14.根据权利要求1所述的肽，LRKLRKRLLR(SEQIDNO：4)、LRRLRRRLLR(SEQIDNO：11)、LRKMRKRLMR(SEQIDNO：7)、RLTRKRGLK(SEQIDNO:13)、LRRMRRRLMR(SEQIDNO:621)或RLTRRRGK(SEQIDNO：622)。15.根据权利要求14所述的肽，其中所述ApoE的受体结合结构域是LRKLRKRLLR(SEQIDNO：4)、LRRLRRRLLR(SEQIDNO：11)、LRKMRKRLMR(SEQIDNO：7)或RLTRKRGLK(SEQIDNO：13)。16.根据权利要求1所述的肽，其中所述合成的ApoE模拟肽是Ac-Aha-hE18A-NH2或Ac-Aha-[R]hE18A-NH2。17.根据权利要求1所述的肽，其中所述合成的ApoE模拟肽是丁酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：623)；己酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：624)；辛酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：625)；癸酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：626)；月桂酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：627)；肉豆蔻酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：628)；棕榈酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：629)；硬脂酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：630)；棕榈油酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：631)；花生四烯酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：632)；山嵛酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：633)；油酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：634)；蓖麻油酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：635)；亚麻酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：636)；异油酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：637)；鳕油酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：638)；芥酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：639)；鲸蜡酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：640)；神经酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：641)；肾上腺素酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：642)；α-亚麻酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：643)；γ-亚麻酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：644)；EPA-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：645)；或DHA-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：646)。18.根据权利要求1所述的肽，其中所述合成的ApoE模拟肽是辛酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：625)；肉豆蔻酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：628)；油酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO:634)；或棕榈酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：629)。19.根据权利要求1所述的肽，其中所述合成的ApoE模拟肽是肉豆蔻酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：628)。20.根据权利要求1所述的肽，其中所述合成的ApoE模拟肽是4-氨基-丁酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：648)；6-氨基-己酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：649)；8-氨基-辛酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：650)；10-氨基-癸酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：651)；12-氨基-月桂酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：652)；14-氨基-肉豆蔻酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：653)；16-氨基-棕榈酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：654)；16-氨基-棕榈油酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：655)；18-氨基-硬脂酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：656)；18-氨基-油酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：657)；18-氨基-亚麻酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：658)或20-氨基-花生四烯酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：659)。21.根据权利要求1所述的肽，其中所述合成的ApoE模拟肽是4-氨基-丁酰基-LRRLRRRLLR-DWLKAFYDKVAEKLKEAF-NH2(SEQIDNO：648)；6-氨基-己酰基-LRRLRRRLLR-D...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·M·阿纳萨拉美斯，D·戈尔德贝尔格，
申请(专利权)人：UAB研究基金会，利普米迪克斯发展有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US