降低由PD-L1诱导的免疫耐受性制造技术

本公开涉及用于降低与CAR T细胞疗法相关的免疫耐受性的组合物和方法。本公开的实施例包括分离的核酸序列，所述分离的核酸序列包含编码经修饰的程序性细胞死亡蛋白质1(PD‑1)的核酸序列和编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】降低由PD-L1诱导的免疫耐受性相关专利申请的交叉引用本申请要求2015年3月2日提交的题目为“经修饰的细胞及其用途”的美国临时专利申请号62/126,804的优先权，所述临时专利申请通过全文引用并入本文。
本公开涉及经修饰的细胞和使用者，尤其涉及用于降低与CART细胞疗法相关的免疫耐受性的组合物和方法。
技术介绍
T细胞疗法已经证明了用于治疗癌症的疗效和治疗潜力。然而，它们的使用受到免疫抑制微环境的存在的限制。免疫抑制微环境包括由程序性死亡-1(PD-1)与PD-L1配体(PD-L1)之间的相互作用所诱导的免疫耐受性。PD-1是在T细胞和抗原呈递细胞上的阴性共调节受体。PD-L1由几种细胞类型(例如，肿瘤细胞和其它组织细胞)表达，并且表现为由免疫微环境进行动态调节。因此，需要解决由PD-L1诱导的免疫耐受性，以改善T细胞疗法的疗效。
技术实现思路
本公开的实施例涉及一种包含编码经修饰的程序性细胞死亡蛋白质1(PD-1)的核酸序列和编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列的分离的核酸序列。在某些实施例中，经修饰的PD-1和CAR被表达为基因产物，所述基因产物为单独的多肽。在一些实施例中，CA本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含编码经修饰的程序性细胞死亡蛋白质1(PD‑1)的核酸序列和编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列的分离的核酸序列，其中，所述经修饰的PD‑1和所述CAR被表达为基因产物，所述基因产物是单独的多肽。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.02 US 62/126,8041.一种包含编码经修饰的程序性细胞死亡蛋白质1(PD-1)的核酸序列和编码嵌合抗原受体(CAR)的核酸序列的分离的核酸序列，其中，所述经修饰的PD-1和所述CAR被表达为基因产物，所述基因产物是单独的多肽。2.根据权利要求1所述的分离的核酸序列，其中，所述CAR对存在于癌细胞上的肿瘤抗原是特异性的，并且其中所述癌细胞或与所述癌细胞相关的细胞表达PD-L1。3.根据权利要求2所述的分离的核酸序列，其中，所述肿瘤抗原包含CD19。4.根据权利要求1所述的分离的核酸序列，其中，与编码野生型PD-1的胞内部分的核酸序列相比，所述编码经修饰的PD-1的核酸序列包含一个或多个核苷酸的取代或缺失。5.根据权利要求1所述的分离的核酸序列，其中，与编码野生型PD-1的胞内部分的核酸序列相比，所述编码经修饰的PD-1的核酸序列包含多个核苷酸的缺失。6.根据权利要求5所述的分离的核酸序列，其中，所述经修饰的PD-1包含SEQIDNO:14的核酸序列。7.根据权利要求4所述的分离的核酸序列，其中，所述编码经修饰的PD-1的核酸序列包含编码截断的PD-1的核酸，所述截断的PD-1不包括胞内结构域。8.根据权利要求7所述的分离的核酸序列，其中，所述编码经修饰的PD-1的核酸序列包含SEQIDNO:12的核酸序列。9.根据权利要求1所述的分离的核酸序列，其中，与野生型PD-1相比，所述经修饰的PD-1包含点突变。10.根据权利要求9所述的分离的核酸序列，其中，所述点突变包含野生型PD-1的磷酸化位点的一个或两个氨基酸点突变。11.一种表达载体，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的分离的核酸序列。12.根据权利要求11所述的表达载体，其中，所述表达载体是选自由以下组成的群组的病毒载体：逆转录病毒载体、慢病毒载体、腺病毒载体和腺相关病毒载体。13.一种细胞，其包含根据权利要求11所述的表达载体。14.根据权利要求13所述的细胞，其中，所述细胞选自由以下组成的群组：T细胞、NK细胞和NKT细胞。15.一种包含抗肿瘤有效量的人T细胞群的药物组合物，其中，所述人T细胞群包括包含根据权利要求1至10中任一项所述的分离的核酸序列的人T细胞。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，PD-L1对所述人T细胞群的细胞因子产生的抑制作用小于PD-L1对不包含所述编码经修饰的PD-1的核酸序列的至少一部分的人T细胞的细胞因子产生的抑制作用。17.一种治疗人患者的癌症的方法，所述方法包含向所述人患者施用根据权利要求16所述的药物组合物。18.一种被工程化以表达经修饰的PD-1和嵌合抗原受体(CAR)的细胞，其中，所述经修饰的PD-1不包括PD-1的跨膜部分或胞内部分，或其组合。19.根据权利要求18所述的细胞，其中，所述细胞表达可溶性PD-1，例如以破坏PD-1与PD-L-1的结合。20.根据权利要求19所述的细胞，其中，所述可溶性PD-1没有粘附到所述细胞的细胞膜。21.一种经修饰的细胞，其包含：受体多肽，所述受体多肽的胞质结构域被截断，所述受体多肽是程序性细胞死亡蛋白质1(PD-1)受体多肽、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白质4(CTLA-4)受体多肽，或者B和T淋巴细胞衰减因子(BTLA)受体中的至少一种。22.一种用于治疗患有疾病的受试者的方法，所述方法包含：向所述患有疾病的受试者施用细胞，其中所述细胞经遗传修饰以表达：受体多肽，所述受体多肽的胞质结构域被截...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴昭，
申请(专利权)人：上海斯丹赛生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31