拟杆菌属在预防和治疗冠状动脉疾病中的用途制造技术

单形拟杆菌在制备用于治疗和/或预防冠状动脉疾病，或用于降低血糖或血脂水平或用于改善冠状动脉粥样硬化病变的制剂中的用途。并且所述单形拟杆菌选自单形拟杆菌ATCC 8492、单形拟杆菌CECT 7771、单形拟杆菌0061。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】拟杆菌属在预防和治疗冠状动脉疾病中的用途相关申请的交叉引用无领域本专利技术涉及微生物学。具体地，本专利技术涉及拟杆菌属细菌菌株在制备用于在受试者中治疗和/或预防冠状动脉疾病或用于降低血糖或血脂水平或用于改善冠状动脉粥样硬化病变的制剂中的用途。本专利技术还涉及包含拟杆菌属细菌的制剂(诸如药物组合物、营养药物性组合物或食物组合物)。本专利技术还涉及用于在受试者中治疗和/或预防冠状动脉疾病或降低血糖或血脂水平或改善冠状动脉粥样硬化病变的方法，该方法包括向有此需要的受试者施用有效量的拟杆菌属细菌菌株的步骤。背景冠状动脉疾病(CAD)是指冠状动脉的任何异常状况，其干扰向心(即心脏)肌或其任何部分递送足够的血液供应。通常，CAD是由斑块在动脉壁上的累积(即，动脉粥样硬化)引起的，特别是在服务于心脏的大型和中型动脉中。这些病况具有类似的原因、机制和治疗。CAD代表全球死亡和发病的主要原因。目前的知识表明遗传和环境因素及其相互作用协同诱导复杂的表型和许多疾病。冠状动脉疾病(CAD)作为最具影响力的复杂疾病之一，近年来已通过GWAS(全基因组关联分析)得到越来越多地研究，并且已揭示10.6％的遗传因素由46个常见变异表示(Ehret,G.B.等，Geneticvariantsinnovelpathwaysinfluencebloodpressureandcardiovasculardiseaserisk.Nature478,103-109,通过引用并入本文)。然而，仍然需要更多的关于环境因素的影响如肠道微生物以及基因和微生物对疾病的贡献的知识。我们的“被遗忘的器官”，肠道微生物群，在许多方面对我们的健康起着至关重要的作用，诸如从食物摄取能量，产生重要的代谢物，促进免疫系统的发展和成熟，以及保护宿主免受病原体感染等。最近的研究表明，菌群生态失调、慢性炎症和代谢异常存在于某些代谢性疾病如糖尿病和肥胖症的肠道中。冠状动脉疾病的特征是炎症、氧化和脂质代谢，这可能与肠道微生物及其代谢物潜在相关。一项近期的研究表明，肠道微生物可将红肉成分(诸如L-肉碱、磷脂酰胆碱、胆固醇)代谢成TMA，其将在肝脏中被进一步氧化成TMAO，从而在血管中引起氧化反应，进而导致炎症和脂质沉积，最终造成动脉粥样硬化和冠心病。同时，与健康受试者相比，具有症状性动脉粥样硬化的患者的肠道微生物群表现出明显的异常(Koeth，R.A.等IntestinalmicrobiotametabolismofL-carnitine,anutrientinredmeat,promotesatherosclerosis.Naturemedicine19,576-585，通过引用并入本文)。这些研究表明肠道微生物的生态失调可通过诱导人类代谢异常显著影响冠状动脉疾病的发病机制。然而，肠道菌群失调在由动脉粥样硬化诱发的冠状动脉疾病的发病机制中的作用及其对代谢系统的影响仍然令人困惑。概要本公开旨在至少在某种程度上解决现有技术中存在的至少一个问题。本专利技术至少部分地基于本专利技术人的以下发现。肠道微生物群的评估和表征已成为人类疾病(包括冠状动脉疾病(CAD))的主要研究领域。为了对CAD患者中的肠道微生物含量进行分析，本专利技术人基于对来自165位个体的肠道微生物DNA样品的深度鸟枪法测序，进行了宏基因组关联分析(MGWAS)的方案(Qin，J.等Ametagenome-wideassociationstudyofgutmicrobiotaintype2diabetes.Nature490,55-60(2012)，通过引用并入本文)。本专利技术人鉴定了2种拟杆菌属益生菌。然后，本专利技术人分别验证了上述2种拟杆菌属益生菌在动物实验中对CAD的影响。动物实验的结果证明了单形拟杆菌(Bacteroidesuniformis)和普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)的有效预防和治疗CAD的能力。因此，在一个方面，本专利技术提供了单形拟杆菌和/或普通拟杆菌在制备用于治疗和/或预防受试者的冠状动脉疾病，或用于降低受试者的血糖或血脂水平，或用于改善受试者的冠状动脉粥样硬化病变的制剂中的用途。在第二个方面，本专利技术提供了在用于治疗和/或预防受试者的冠状动脉疾病，或用于降低受试者的血糖或血脂水平或用于改善受试者的冠状动脉粥样硬化病变的制剂，其包含有效量的单形拟杆菌和/或普通拟杆菌。在第三个方面，本专利技术提供了用于治疗和/或预防受试者的冠状动脉疾病，或用于降低受试者的血糖或血脂水平或用于改善受试者的冠状动脉粥样硬化病变的方法，其包括向有此需要的受试者施用有效量的单形拟杆菌和/或普通拟杆菌的步骤。在第四个方面，本专利技术提供了单形拟杆菌和/或普通拟杆菌，其用于治疗和/或预防受试者的冠状动脉疾病，或降低受试者的血糖或血脂水平，或改善受试者的冠状动脉粥样硬化病变的方法中。附图简述根据结合附图的以下描述，本专利技术的这些和其它方面及有利方面将变得清楚和更容易理解，其中：图1：基于126个MLG标志物的随机森林模型中的65个最具判别性的MLG物种。条长度指示变量(MLG物种)的重要性。图2：在富含胆固醇的HF饮食条件下，拟杆菌属菌株(单形拟杆菌ATCC8492、单形拟杆菌CECT7771、单形拟杆菌0061，普通拟杆菌ATCC8482、普通拟杆菌PC510或普通拟杆菌mpk)的施用对OGTT曲线的影响。图2A：施用拟杆菌属菌株之前(在第16周)获得的结果；图2B：施用拟杆菌属菌株后(在第24周)获得的结果。在第16周，在所有HF喂养组中血糖水平未观察到显著差异(图2A)。然而，在管饲法处理8周后(在第24周)，与AS组相比，单形拟杆菌组和普通拟杆菌组中的血糖(mmol/l)的AUC(曲线下面积)显著减少(图2B)。图3：施用拟杆菌属菌株(单形拟杆菌ATCC8492、单形拟杆菌CECT7771、单形拟杆菌0061、普通拟杆菌ATCC8482、普通拟杆菌PC510或普通拟杆菌mpk)后，小鼠冠状动脉粥样硬化病变面积的定量结果(n＝8/组)。值显示为平均值±SEM。根据方差分析及随后进行的Tukey事后检验(p>0.05)，相同字母标记的组之间的值的差异不具有统计学显著性。如图3所示，动脉粥样硬化病变分析表明用不同拟杆菌属菌株施用8周的小鼠之间没有显著差异。相比之下，与AS组相比，施用了拟杆菌属菌株的6组的平均冠状动脉粥样硬化病变面积显著减少。图4：主动脉根部动脉粥样硬化病变的组织学特性(经油红O染色)。A：NC组，B-D：单形拟杆菌组(分别为单形拟杆菌ATCC8492、单形拟杆菌CECT7771和单形拟杆菌0061)；E-G普通拟杆菌组(分别为普通拟杆菌ATCC8482、普通拟杆菌PC510和普通拟杆菌mpk)；H：AS组。结果显示，与健康对照组(图4A，NC组)相比，在第24周，经喂食富含胆固醇的HF饮食和安慰剂后的AS组中的小鼠，在主动脉根部发展形成富含脂质的动脉粥样硬化病变(图4H，AS组)；然而，与AS组相比，施用了拟杆菌属菌株8周的小鼠的内膜下区域中的泡沫细胞和脂质沉积显示大幅减少(图4B～4G)。图5：通过油红O对中性脂质的染色进行的动脉粥样硬化病变组成成分的表征。值显示为平均值±SEM。根据方差分析及随后进行的Tuk本文档来自技高网...

【技术保护点】
单形拟杆菌(Bacteroides uniformis)在制备用于治疗和/或预防受试者的冠状动脉疾病，或用于降低受试者的血糖或血脂水平或用于改善受试者的冠状动脉粥样硬化病变的制剂中的用途。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.单形拟杆菌(Bacteroidesuniformis)在制备用于治疗和/或预防受试者的冠状动脉疾病，或用于降低受试者的血糖或血脂水平或用于改善受试者的冠状动脉粥样硬化病变的制剂中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述单形拟杆菌选自单形拟杆菌ATCC8492、单形拟杆菌CECT7771、单形拟杆菌0061及其任意组合。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述制剂是药物组合物，优选包含治疗或预防有效量的单形拟杆菌，并且任选地为片剂、丸剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂的形式。4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述制剂是营养药物性组合物或食物组合物，并且任选地为固体、半固体或液体的形式，以及优选地为乳制品，诸如奶、奶粉或酸奶。5.根据权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述制剂还包含用于治疗和/或预防冠状动脉疾病，或降低血糖或血脂水平或改善冠状动脉粥样硬化病变的另外的药剂。6.根据权利要求5所述的用途，其中所述另外的药剂选自普通拟杆菌、降胆固醇药物、β-阻滞剂、硝酸甘油、钙拮抗剂、他汀类、硝酸甘油、ACE抑制剂、钙通道阻滞剂、阿司匹林及其任意组合。7.根据权利要求6所述的用途，其中所述普通拟杆菌选自普通拟杆菌ATCC8482、普通拟杆菌PC510、普通拟杆菌mpk及其任意组合。8.根据权利要求1-7中任一项所述的用途，其中所述制剂包含浓度为至少1x106cfu/g，诸如至少1x107cfu/g、至少1x108cfu/g、至少1x109cfu/g、至少1x1010cfu/g、至少1x1011cfu/g或至少1x1012cfu/g的单形拟杆菌，或其中所述制剂为液体形式，并且包含浓度为至少1x106cfu/ml，诸如至少1x107cfu/ml、至少1x108cfu/ml、至少1x109cfu/ml、至少1x1010cfu/ml、至少1x1011cfu/ml或至少1x1012cfu/ml的单形拟杆菌。9.根据权利要求1-8中任一项所述的用途，其中所述制剂与额外的疗法一起施用，诸如冠状动脉介入术(如血管成形术)和冠状动脉旁路移植术。10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物诸如人。11.一种制剂，其用于治疗和/或预防受试者的冠状动脉疾病，或用于降低受试者的血糖或血脂水平，或用于改善受试者的冠状动脉粥样硬化病变，所述制剂包含有效量的单形拟杆菌。12.根据权利要求11所述的制剂，其中所述单形拟杆菌选自单形拟杆菌ATCC8492、单形拟杆菌CECT7771、单形拟杆菌0061及其任意组合。13.根据权利要求11或12所述的制剂，其中所述制剂是药物组合物，优选包含治疗或预防有效量的单形拟杆菌，并且任选地为片剂、丸剂、混悬剂、乳剂、溶液、凝胶剂、胶囊剂、粉剂或颗粒剂的形式。14.根据权利要求11或12所述的制剂，其中所述制剂是营养药物性组合物或食物组合物，并且任选地为固体、半固体或液体的形式，并且优选为乳制品，诸如奶、奶粉或酸奶。15.根据权利要求11-14中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含用于治疗和/或预防冠状动脉疾病，或降低血糖或血脂水平或改善冠状动脉粥样硬化病变的另外的药剂。16.根据权利要求15所述的制剂，其中所述另外的药剂选自普通拟杆菌、降胆固醇药物、β-阻滞剂、硝酸甘油、钙拮抗剂、他汀类、硝酸甘油、ACE抑制剂、钙通道阻滞剂、阿司匹林及其任意组合。17.根据权利要求16所述的制剂，其中所述普通拟杆菌选自普通拟杆菌ATCC8482、普通拟杆菌PC510、普通拟杆菌及其任意组合。18.根据权利要求11-17中任一项所述的制剂，其中所述制剂包含浓度为至少1x106cfu/g，诸如至少1x107cfu/g、至少1x108cfu/g、至少1x109cfu/g、至少1x1010cfu/g、至少1x1011cfu/g或至少1x1012cfu/g的单形拟杆菌，或其中所述制剂为液体形式并且包含浓度为至少1x106cfu/ml诸如至少1x107cfu/ml、至少1x108cfu/ml、至少1x109cfu/ml、至少1x1010cfu/ml、至少1x1011cfu/ml或至少1x1012cfu/ml的单形拟杆菌。19.根据权利要求11-18中任一项所述的制剂，其中所述制剂与额外的疗法一起施用，所述额外的疗法诸如冠状动脉介入术(如血管成形术)和冠状动脉旁路移植术。20.根据权利要求11-19中任一项所述的制剂，其中所述受试者是哺乳动物诸如人。21.一种方法，其用于治疗...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯强，揭著业，刘传，肖亮，夏慧华，王俊，
申请(专利权)人：深圳华大基因科技有限公司，深圳华大基因研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44