一种获得降糖药物的方法及降糖药物技术

本发明专利技术公开了一种获得降糖药物的方法及降糖药物，涉及医疗卫生领域，本发明专利技术主要通过抑制炎症使早期INS‑1胰岛β细胞系以及啮齿类实验动物的胰岛素分泌能力及胰岛素抵抗能力改善来实现血糖的降低，具体的是使用含有p38 MAPK抑制剂SB203580成分的药物实现，本发明专利技术提供的降糖药物可以制备用于调理、延缓和/或治疗糖尿病的药物或保健品中的未来应用，p38 MAPK抑制剂SB203580可显著改善糖尿病者胰岛β细胞的胰岛素分泌能力和改善胰岛素抵抗、降低糖尿病者的血糖水平，通过抑制炎症，延缓和改善糖尿病的发展，在糖尿病治疗、调理中具有极高的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种获得降糖药物的方法及降糖药物
本专利技术涉及一种用于降低血糖的药物及其应用，特别涉及一种p38MAPK抑制剂用于降低血糖的药物及其应用。
技术介绍
糖尿病(diabetesmellitus，DM)是由于遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合征，是高发病率、高致残致死率的主要内分泌疾病之一。根据发病机制的不同，糖尿病主要包括1型糖尿病和2型糖尿病。在我国2型糖尿病占糖尿病人群的90％以上，其是由于胰岛素相对缺乏及胰岛素抵抗所致的以长期高血糖为特征的临床综合征。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。临床上出现三多(多食、多饮、多尿)、一少(体重下降)典型症状。胰岛β细胞功能受损和胰岛素抵抗是2型糖尿病的两个重要病生理机制。越来越多的研究证实，胰岛β细胞功能进行性恶化或衰竭是糖尿病前期转变为糖尿病的关键，是糖尿病进展的必要环节。p38(也称作CSBP或RK)是一种丝氨酸/苏氨酸促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，研究已证实具有调节前炎症细胞因子的作用。p38是首先在小鼠单核细胞中发现的，其分子中酪氨酸可被脂多糖(LPS)磷酸化的一种激酶。SaklatvalaJ.等人(Cell，781039-1049，1994)首次确定了p38与细胞对细胞因子的应答之间的联系，证明了IL-1激活蛋白激酶级联，其导致小热休克蛋白Hsp27的磷酸化，这可能是通过MAPK的蛋白激酶2(MAPKAP激酶-2)来实现的。Han，J.等人，(Science，265808-811，1994)通过对纯化的激酶的肽链进行序列分析证实其与小鼠单核细胞中的LPS激活的p38MAPK有关。同时Rouse，J.等人(Cell，781027-1037，1994)证明p38MAPK本身在应答多种细胞应激，包括接触紫外线辐射和热休克中被上游激酶所活化，并确定MAPKAP激酶-2是Hsp27磷酸化的激酶。随后，SmithKlineBeecham的工作者Lee，J.等人，Nature，372739-746证明p38MAPK是一系列吡啶基咪唑化合物的分子靶点，通过吡啶基咪唑化合物抑制LPS激发的人单核细胞的TNF的产生。这是一个关键性的发现，导致很多p38MAPK选择性抑制剂的开发。p38MAPK的活化可以刺激单核/巨噬细胞表达肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactors，TNF)、白介素(Interleukin，IL)-1、IL-6、IL-8和环加氧酶(cyclo-oxygenase，COX)-2，调控中性粒细胞中IL-8合成、氧化应激和弹性蛋白酶释放，调控TNF和脂多糖介导的内皮细胞COX-2表达、前列腺素合成和E-选择素的表达。除了促进炎症因子的生成，p38可介导中性粒细胞的炎性聚集和化学趋化，在炎症的启动阶段即起到促进炎症的作用，这种作用与p38下游分子MAPK激活蛋白2(MAPK-activatedkinase，MAPKAP2)活化后介导的HSP27磷酸化有关。炎症区域内中性粒细胞的p38还可通过NADPH氧化酶发挥促进活性氧和补体生成的作用。p38MAPK抑制剂SB203580(也可以写作SB203580或SB-203580)合成最早，化学性质较稳定，商品化较为成熟，易于获得，所以在科学研究中应用最为广泛。SB203580的英文名称为(4-(4-Fluorophenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-5-(4-pyridyl)-1H-imidazole)，中文名称为4-(4-氟苯基)-2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑，其分子结构式如下：SB203580分子量为377.43，分子式为C21H16N3FOS，CASNumber：152121-47-6。本产品纯度大于99％。SB203580能选择性抑制p38MAPK，IC50为600nM；对于JNK/SAPK和p44/42MAPK(即Erk1/2)无显著的抑制作用，IC50仅为100μM。SB203580可以透过细胞膜在细胞内发挥抑制p38MAPK的作用，抑制后续MAPKAPKinase-2和MAPKAPKinase-3的激活的作用，从而可以有效地抑制一些炎症因子(如IL-1β、TNF-α)诱导的部分信号转导。由于p38MAPK对促炎症因子(IL-1β、TNFα和IL-6)的重要调节作用，p38MAPK在类风湿关节炎、克罗恩病、强直性脊柱炎和慢性哮喘等慢性炎症疾病中的作用成为最近研究的新热点。p38抑制剂通过阻断p38通路抑制炎症发展治疗慢性炎症疾病的可能性也被广泛研究和报告。糖尿病的治疗主要有自我管理、血糖监测、饮食疗法、运动疗法和药物治疗，药物治疗包括胰岛素及其类似物以及口服降糖药物。一般来说，如果口服降糖药不能使血糖控制达标或有严重的急性或慢性并发症，那么就要用胰岛素或类似物予以治疗。胰岛素类是治疗1型糖尿病唯一有效的治疗方法。目前市场上已投放的治疗2型糖尿病的药物有：(1)胰岛素促分泌药物，如磺脲类药物、格列奈类；(2)双胍类，如二甲双胍；(3)α-糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖；(4)胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类，如吡格列酮；(5)新型：如GLP-1受体激动剂和DPP4抑制剂、SGLT2受体阻断剂。其中磺脲类药物是较常用的治疗糖尿病的药物之一，其通过作用于胰岛β细胞膜表面的受体促进胰岛素释放，其降血糖作用有赖于尚存在相当数量(30％以上)有功能的胰岛β细胞。目前并未发现任何药物治疗2型糖尿病病人能从发病机制上根本改善和保护胰岛β细胞功能及增加靶组织对胰岛素的敏感性，延缓疾病的发生发展。一项对小鼠RINm5F细胞系(来自于放射线诱导的胰岛素瘤，具有较高的胰岛素分泌率)的培养研究发现，IL-1β和IFN-γ联合可以促进β细胞凋亡，并且证实这种促凋亡作用至少部分是经诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)介导的。徐菁等人的研究显示p38MAPK抑制剂SB203580可通过抑制炎症反应而减轻小鼠胰腺组织损伤。Kim等人的研究则显示在C2C12骨骼肌细胞系中，p38MAPK抑制剂SB203580可显著抑制葡萄糖的摄取，提示p38MAPK参与了外周胰岛素敏感性调节。SB203580是否可以改善糖尿病个体的血糖水平，延缓糖尿病发展方面未见有关报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有糖尿病治疗过程中用药存在的技术缺陷，提供一种糖尿病治疗的新靶点，通过抑制炎症，延缓和改善糖尿病的发展。本专利技术观察p38MAPK抑制剂SB203580对胰岛β细胞生存和凋亡的影响，以及SB203580对糖尿病动物模型血糖的改善以及机制进行研究，从而提供一种以p38MAPK抑制剂SB203580为主要成分的降糖药物，可以用于延缓和/或治疗糖尿病。为实现本专利技术的技术目的，本专利技术第一方面提供一种降低血糖的方法，其通过抑制炎症使胰岛β细胞的胰岛素分泌能力及胰岛素抵抗能力的改善来实现血糖的降低。特别是，所述通过抑制炎症改善胰岛β细胞胰岛素分泌能力及机体胰岛素抵抗能力是使用含有p38MAPK抑制剂SB203580成分的药物实现。尤其是，所述降低血糖的方法可以用于调理、延缓和/或治疗糖尿病。其中，所述糖尿病为1型糖尿病、2型糖尿病、继发性糖尿病。尤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种获得降糖药物的方法，其特征在于，包括：查找与抑制炎症有关的炎症抑制药物；从所有炎症有关的炎症抑制药物中筛选出改善胰岛β细胞胰岛素分泌能力或/和胰岛素抵抗能力有关的目标药物；根据对所述目标药物进行的药物试验结果，从所述目标药物中选出所述降低血糖药物。

【技术特征摘要】
1.一种获得降糖药物的方法，其特征在于，包括：查找与抑制炎症有关的炎症抑制药物；从所有炎症有关的炎症抑制药物中筛选出改善胰岛β细胞胰岛素分泌能力或/和胰岛素抵抗能力有关的目标药物；根据对所述目标药物进行的药物试验结果，从所述目标药物中选出所述降低血糖药物。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，从所述目标药物中选出所述降低血糖药物是p38MAPK抑制剂SB203580。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，从所述目标药物中选出所述降低血糖药物是包含p38MAPK抑制剂SB203580成分的药物。4.一种降糖药物，包括药学上可接受的载体和/或赋形剂，其特征在于，其通过抑制炎症使胰岛β细胞的胰岛素分泌能力及胰岛素抵抗能力的改善来实现血...

【专利技术属性】
技术研发人员：马晓伟，魏晓伟，冯楠，张俊清，郭晓蕙，
申请(专利权)人：北京大学第一医院，
类型：发明
国别省市：北京,11