双苄基异喹啉衍生物及其在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途制造技术

本申请涉及双苄基异喹啉衍生物及其在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途。具体地，本申请公开了通式(I)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物，或者其药物组合物，或其与另一种抗肿瘤药物的组合在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途；本申请还公开了通式(II)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物，其药物组合物及其在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途：

【技术实现步骤摘要】
双苄基异喹啉衍生物及其在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途
本申请大体上涉及药物化学领域。
技术介绍
双苄基异喹啉类生物碱具有多种生物活性，主要包括抗菌、抗炎、降压、抗肿瘤、抗血小板聚集、调节免疫功能、抗心律失常、抗肝纤维化等。汉防己甲素，亦称粉防己碱，化学式为(6,6’,7,12-四甲氧基-2,2’-二甲基小檗胺)，是从中药材粉防己的块根中提取的双苄基异喹啉类生物碱，其化学结构式如下：
技术实现思路
本申请一方面涉及通式(I)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途：其中，X1选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO3H或任意取代的磺酰基；X2、X3和X4各自独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO3H、任意取代的氨基或任意取代的磺酰基；R1和R2各自独立地选自氢、亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；x为1至3的整数；y为本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物，或者药物组合物，或者其与另一种抗肿瘤药物的组合在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途：

【技术特征摘要】
2016.02.03 CN 20161007697851.通式(I)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物，或者药物组合物，或者其与另一种抗肿瘤药物的组合在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的用途：其中，X1选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO3H或任意取代的磺酰基；X2、X3和X4各自独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO3H、任意取代的氨基或任意取代的磺酰基；R1和R2各自独立地选自氢、亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；x为1至3的整数；y为1至4的整数；以及z为1至2的整数；条件是：X1、X2、X3和X4不同时为氢；以及当X1、X2、X3和X4中之一为卤素时，其余的X1选自氢、硝基、亚硝基、-SO3H或任意取代的磺酰基；其余的X2、X3和X4各自独立地选自氢、硝基、亚硝基、-SO3H、任意取代的氨基或任意取代的磺酰基，但不能同时为氢，其中所述药物组合物包含所述通式(I)化合物、其单一立体异构体、其立体异构体的混合物、其前药、其药物可接受的盐或其代谢物，以及药物可接受的载体。2.如权利要求1所述的用途，其中X1选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO3H或-S(＝O)2-R7；X2、X3和X4各自独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、氨基、-SO3H、-NR3-C(＝O)-R4、-NR5-S(＝O)2-R6或-S(＝O)2-R7；R1和R2各自独立地选自氢、亚硝基、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的磺酰基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；R3和R5各自独立地选自氢、任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基；R4选自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂环基、任意取代的烷氧基、任意取代的芳基羰基、任意取代的杂芳基羰基、任意取代的烷氧基羰基、任意取代的烷基羰基、任意取代的烯基羰基或任意取代的炔基羰基；R6和R7各自独立地选自任意取代的烷基、任意取代的烯基、任意取代的炔基、任意取代的环烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的杂环基或任意取代的氨基；x为1至3的整数；y为1至4的整数；以及z为1至2的整数；条件是：X1、X2、X3和X4不同时为氢；以及当X1、X2、X3和X4中之一为卤素时，其余的X1选自氢、硝基、亚硝基、-SO3H或-S(＝O)2-R7；其余的X2、X3和X4各自独立地选自氢、硝基、亚硝基、氨基、-SO3H、-NR3-C(＝O)-R4、-NR5-S(＝O)2-R6或-S(＝O)2-R7，但不能同时为氢。3.如权利要求1或2所述的用途，其中X1独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO3H、任意取代的芳基氨基取代的磺酰基或任意取代的烷基取代的磺酰基；X2、X3和X4各自独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO3H、任意取代的烷基羰基取代的氨基、任意取代的烯基羰基取代的氨基、任意取代的炔基羰基取代的氨基、任意取代的烷氧基羰基取代的氨基、任意取代的环烷基羰基取代的氨基、任意取代的芳基羰基取代的氨基、任意取代的杂环基羰基取代的氨基、任意取代的氨基羰基取代的氨基、任意取代的杂芳基羰基取代的氨基、任意取代的烷氧基羰基羰基取代的氨基、任意取代的烷基磺酰基取代的氨基、任意取代的烯基磺酰基取代的氨基、任意取代的炔基磺酰基取代的氨基、任意取代的烷氧基磺酰基取代的氨基、任意取代的芳基磺酰基取代的氨基、任意取代的杂环基磺酰基取代的氨基、任意取代的杂芳基磺酰基取代的氨基、任意取代的氨基磺酰基取代的氨基、任意取代的芳基氨基取代的磺酰基或任意取代的烷基取代的磺酰基。4.如权利要求1至3中任一项所述的用途，其中X1选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO3H、芳基氨基取代的磺酰基或烷氧基取代的烷基取代的磺酰基；X2、X3和X4各自独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、-SO3H、烷基羰基取代的氨基、羟基取代的烷基羰基取代的氨基、酯基取代的烷基羰基取代的氨基、烯基羰基取代的氨基、烷氧基羰基取代的氨基、芳基取代的烷氧基羰基取代的氨基、卤素取代的芳基羰基取代的氨基、烷氧基取代的芳基羰基取代的氨基、卤代烷基取代的芳基羰基取代的氨基、烷氧基羰基羰基取代的氨基、杂环基羰基取代的氨基、烷基磺酰基取代的氨基、芳烷基磺酰基取代的氨基、芳基磺酰基取代的氨基、硝基取代的芳基磺酰基取代的氨基、烷基取代的芳基磺酰基取代的氨基、卤素取代的芳基磺酰基取代的氨基、烷基取代的氨基磺酰基取代的氨基、芳基氨基取代的磺酰基或烷氧基取代的烷基取代的磺酰基。5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的用途，其中R1选自氢、亚硝基、烷基、芳基取代的烷基、芳基、烷基羰基或芳基羰基。6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的用途，其中x为1，并且X2选自卤素、硝基、亚硝基、氨基、-SO3H、烷基羰基取代的氨基、羟基取代的烷基羰基取代的氨基、酯基取代的烷基羰基取代的氨基、烯基羰基取代的氨基、芳基取代的烯基羰基取代的氨基、烷氧基羰基取代的氨基、芳基取代的烷氧基羰基取代的氨基、芳基羰基取代的氨基、卤素取代的芳基羰基取代的氨基、烷氧基取代的芳基羰基取代的氨基、卤代烷基取代的芳基羰基取代的氨基、烷氧基羰基羰基取代的氨基、杂环基羰基取代的氨基、杂芳基羰基取代的氨基、烷基磺酰基取代的氨基、芳烷基磺酰基取代的氨基、芳基磺酰基取代的氨基、硝基取代的芳基磺酰基取代的氨基、烷基取代的芳基磺酰基取代的氨基、卤素取代的芳基磺酰基取代的氨基、烷基取代的氨基磺酰基取代的氨基、芳基氨基取代的磺酰基或烷氧基取代的烷基取代的磺酰基。7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的用途，其中y为4，并且X3为氢。8.如权利要求1至7中任一权利要求所述的用途，其中z为2，并且X4为氢。9.如权利要求1至8中任一权利要求所述的用途，其中X1为氢、硝基或卤素。10.如权利要求1至9中任一权利要求所述的用途，其中x为2，并且X2中的一个为氢，X2中的另一个选自氨基、硝基、亚硝基、-SO3H、Br、Cl、甲基羰基氨基、异丙基羰基氨基、异丁基羰基氨基、乙烯基羰基氨基、苯乙烯基羰基氨基、2-甲基丙烯基羰基氨基、2-甲基丙基氧基羰基氨基、羟基甲基羰基氨基、甲基羰基氧基甲基羰基氨基、甲氧基羰基羰基氨基、呋喃基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、吗啉基羰基氨基、苯基羰基氨基、氯苯基羰基氨基、甲氧基苯基羰基氨基、三氟甲基苯基羰基氨基、苯甲基氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、硝基苯基磺酰基氨基、甲基苯基磺酰基氨基、氯苯基磺酰基氨基、二氯苯基磺酰基氨基、苯甲基磺酰基氨基、二甲基氨基磺酰基氨基、苯基氨基磺酰基或甲氧基甲基磺酰基。11.如权利要求1至10中任一权利要求所述的用途，其中R2为烷基，优选C1-C6烷基，更优选甲基。12.如权利要求1所述的用途，其中R1为烷基，优选C1-C6烷基，更优选甲基，并且R2为烷基，优选C1-C6烷基，更优选甲基。13.如权利要求1所述的用途，其中R1为烷基，优选C1-C6烷基，更优选甲基，并且R2为氢。14.如权利要求1所述的用途，其中R1为氢，并且R2为烷基，优选C1-C6烷基，更优选甲基。15.如权利要求1所述的用途，其中X1为卤素，X2选自硝基和磺酸基，X3和X4为氢，x为1。16.如权利要求1所述的用途，其中X3和X4为氢。17.如权利要求1所述的用途，其中R1选自氢、亚硝基、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的苯基羰基或任意取代的C1-C6烷基羰基。18.如权利要求1所述的用途，其中R1选自氢、甲基、苄基、苯甲酰基、亚硝基或乙酰基。19.如权利要求1所述的用途，其中R1选自氢、甲基、苄基、苯甲酰基、亚硝基或乙酰基；和/或R2为甲基；和/或X1为氢、硝基或卤素；和/或x为1或2，且至少一个X2为氢、氨基、硝基、亚硝基、-SO3H、Br、Cl、甲基羰基氨基、异丁基羰基氨基、乙烯基羰基氨基、苯乙烯基羰基氨基、2-甲基丙烯基羰基氨基、2-甲基丙基氧基羰基氨基、羟基甲基羰基氨基、甲基羰基氧基甲基羰基氨基、甲氧基羰基羰基氨基、呋喃基羰基氨基、噻吩基羰基氨基、吗啉基羰基氨基、苯基羰基氨基、氯苯基羰基氨基、甲氧基苯基羰基氨基、三氟甲基苯基羰基氨基、苯甲基氧基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、硝基苯基磺酰基氨基、甲基苯基磺酰基氨基、氯苯基磺酰基氨基、二氯苯基磺酰基氨基、苯甲基磺酰基氨基、二甲基氨基磺酰基氨基、苯基氨基磺酰基或甲氧基甲基磺酰基；和/或y为3，且X3为氢；和/或z为2，且X4为氢，条件是：X1、X2、X3和X4不同时为氢，以及当X1、X2、X3和X4中之一为卤素时，其余的X1、X2、X3和X4不同时为氢。20.如权利要求1所述的用途，其中所述通式(I)化合物选自：21.如权利要求1-20中任一项权利要求所述的用途，其中所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、乳剂、膏剂、注射剂或输注剂。22.如权利要求1-21中任一项权利要求所述的用途，其中所述肿瘤选自舌癌、胰腺腺癌、宫颈癌、喉癌、肾癌、红白血病、白血病、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、肉瘤、卵巢癌、输尿管癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、内分泌癌、皮肤癌、血管瘤、脑癌或中枢神经系统癌或其转移癌，优选为舌癌、胰腺腺癌、宫颈癌、喉癌、肾癌、红白血病、白血病、乳腺癌、黑色素瘤或前列腺癌。23....

【专利技术属性】
技术研发人员：潘卫东，雅科夫，刘杰麟，蓝俊杰，刘亚洲，骆衡，张荣红，娄华勇，肖潇，晏文涛，易平，刘唐婧君，刘晟，李小刚，刘柏岑，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室，贵州医科大学，
类型：发明
国别省市：贵州,52