The invention provides a [2 (5 bromine 2 methyl phenyl) methyl] 5 (4 difluorophenyl) method for preparation of thiophene. The present invention by 4 bromine toluene as the starting material, through 4 bromotoluene and poly reaction of formaldehyde with concentrated hydrochloric acid, zinc chloride catalyzed preparation of methyl bromide 2 5 benzyl chloride, and then 2 methyl 5 bromide and benzyl chloride, 2 of fluorophenyl thiophene dissolved in acetic acid in ethyl chloride zinc catalyzed by 80, 2 [C synthesis (5 bromide 2 methyl phenyl) methyl] 5 (4 fluorophenyl thiophene), the price of raw materials are cheap and easy to obtain, the choice of raw material variety, the production process is easy to implement, easy to control, the final high purity, no dangerous process, simple equipment, a new synthetic route, short synthetic route, improve productivity, reduce the production cost.
【技术实现步骤摘要】
一种2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法
本专利技术涉及一种治疗2型糖尿病药物卡格列净中间体的制备方法,即一种2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法。
技术介绍
坎格列净(canagliflozin,1),化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇水合物(2∶1),是由MitsubishiTanabePharma公司原研的一种口服C-糖苷类钠依赖性葡萄糖2型共转运体抑制剂。可通过阻断近曲小管对葡萄糖的再吸收使滤过的葡萄糖从尿液中排出,从而达到降糖目的。2013年3月首次经美国FDA批准上市,临床用于治疗2型糖尿病,商品名Invokana。2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩是制备卡格列净的关键中间体,其合成方法主要有以下几种,一种方案是以5-溴-2-甲基苯甲酸为起始原料,经酰氯化,与2-对氟苯基噻吩付克酰基化,然后还原制得。该方案路线较短,但是起始原料合成难度大,成本高,价格昂贵。如文献:PCTInt.Appl.,2016098016;PCTInt.Appl.,2016016852;另一种合成方案同样是以5-硝基-2-甲基苯甲酰氯为起始原料,与2-溴-5-噻吩硼酸耦合反应,然后与2-对氟苯基噻吩付克酰基化,硝基还原,重氮化溴代制得。该合成方案路线长,收率低。如专利:CN104311532。第三种方案同样是以2-甲基-5-溴苯甲醛为起始原料,与2-对氟苯基噻吩通过丁基锂反应,然后还原制得,该工艺 ...
【技术保护点】
一种2‑[(5‑溴‑2‑甲基苯基)甲基]‑5‑(4‑氟苯基)噻吩的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下:第一步:2‑甲基‑5‑溴氯苄的制备(I)以4‑溴甲苯与多聚甲醛与浓盐酸反应,在氯化锌催化下制备2‑甲基‑5‑溴氯苄(I);具体反应如下:
【技术特征摘要】
1.一种2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下:第一步:2-甲基-5-溴氯苄的制备(I)以4-溴甲苯与多聚甲醛与浓盐酸反应,在氯化锌催化下制备2-甲基-5-溴氯苄(I);具体反应如下:I第二步:2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II)2-甲基-5-溴氯苄与2-对氟苯基噻吩溶于乙酸乙酯中,通过氯化锌催化,80℃反应合成2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩(II),具体反应如下:II。2.根据权利要求1所述的一种2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法,其特征在于,所述第一步中2-甲基-5-溴氯苄由以下组分按重量份数比制备而成:4-溴甲苯160-180,多聚甲醛170-190,浓盐酸170-180,氯化锌25-30,乙酸乙酯280-320。3.根据权利要求1所述的一种2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩的制备方法,其特征在于,所述第二步中2-[(5-溴-2-甲基苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)噻吩由以下组分按重量份数比制备而成...
【专利技术属性】
技术研发人员:刘辉,
申请(专利权)人:上海微巨实业有限公司,
类型:发明
国别省市:上海,31
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