制备带电荷交联剂的方法技术

公开了制备带有磺酸半族的带电荷交联剂的工艺。这些程序还任选地包括将所得到的产物基本上转化为单一盐形式的方法。

Process for the preparation of a charged crosslinker

A process for preparing a charged crosslinker with a sulfonic acid half group is disclosed. These programs may optionally include methods for substantially converting the resulting product into a single salt form.

【技术实现步骤摘要】
制备带电荷交联剂的方法本申请是申请号为201180059248.X、申请日为2011年12月8日、名称为“制备带电荷交联剂的方法”的专利申请的分案申请。专利
本专利技术涉及制备带有磺酸的交联剂的工艺。该磺酸半族可以是游离酸或盐或游离酸与盐的混合物。这些连接剂被用于通过使两个实体共价附连在一起来制备缀合物，在所述的两个实体中，一个实体含有氨基或羟基，另一个实体含有硫醇基。这些连接剂的磺酸半族改进所得到的缀合物的水溶性。专利技术背景可将带有硫醇的半族与带有胺的半族连接在一起的化合物已用于许多不同的应用中，如将细胞毒性剂、荧光团或金属螯合剂连接至诸如抗体、生长因子或维生素的细胞结合剂，或者连接至诸如脂质体的大复合物(参见美国专利第5,208,020号；第5,416,064号；第5,846,545号；第6,340,701号；第6,716,821号；第7,217,819号；第7,276,497号；第7,388,026号；第7,598,290号及美国专利公布第20100203007号)。此类连接剂的实例包括SPP、SPDP、SPDB和SMCC(图1)(参见美国专利第4,563,304号；第6本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备由式(V)表示的化合物：

【技术特征摘要】
2010.12.09 US 61/421,3571.一种制备由式(V)表示的化合物：或其盐的工艺，其包括以下步骤：a)使式(2a)化合物：或其盐与磺化剂反应从而形成式(IV)化合物：或其盐；b)使所述式(IV)化合物或其盐与N-羟基琥珀酰亚胺在碱的存在下反应从而形成式(V)化合物；以及c)在酸的存在下通过结晶纯化所述式(IV)化合物的盐从而形成式(V)化合物的中性形式。2.根据权利要求1所述的工艺，其中所述磺化剂为氯磺酸或三氧化硫。3.根据权利要求1所述的工艺，其中所述磺化剂为氯磺酸。4.根据权利要求3所述的工艺，其中所述磺化反应在PySSPy的存在下进行。5.根据权利要求4所述的工艺，其中PySSPy的存在量为约0.5当量。6.根据权利要求1所述的工艺，其中所述式(IV)化合物与N-羟基琥珀酰亚胺之间的反应在偶联剂的存在下进行。7.根据权利要求6所述的工艺，其中所述偶联剂选自N,N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、N,N’-二异丙基碳化二亚胺(DIC)和1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)。8.根据权利要求7所述的工艺，其中所述偶联剂为EDC。9.根据权利要求1所述的工艺，其中所述碱为二异丙基乙胺(DIPEA)。10.根据权利要求1所述的工艺，其中所述工艺包括以下步骤：a)使所述式(2a)化合物或其盐与氯磺酸反应从而形成式(IV)化合物；以及b)使所述式(IV)化合物与N-羟基琥珀酰亚胺在EDC的存在下反应从而形成所述式(V)化合物。11.根据权利要求1所述的工艺，其中所述酸是HCl。12.根据权利要求10所述的工艺，其中所述酸是HCl。13.根据权利要求1所述的工艺，其中所述结晶是在有机溶剂与水的混合物中进行。14.根据权利要求10所述的工艺，其中所述结晶是在有机溶剂与水的混合物中进行。15.根据权利要求12所述的工艺，其中所述结晶是在有机溶剂与水的混合物中进行。16.一种制备式(3)化合物：或其盐的工艺，其包括以下步骤：a)使式(4)内酯：与磺化剂反应从而形成式(5)化合物：或其盐；b)使所述式(5)化合物或其盐与带有硫的亲核试剂反应，接着任选地脱保护，从而形成式(6)化合物：或其盐；c)使所述式(6)化合物或其盐与二硫化物化合物反应从而形成所述式(3)化合物，其中：Q’为具有1至10个碳原子的直链、支化或环状烷基，苯基，邻或对-硝基苯基，二硝基苯基，吡啶基或硝基吡啶基；并且Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地为H或具有1至10个碳原子的直链、支化或环状烷基。17.根据权利要求16所述的工艺，其中所述磺化剂选自氯磺酸或三氧化硫。18.根据权利要求16所述的工艺，其中所述磺化剂为氯磺酸。19.根据权利要求16所述的工艺，其中所述带有硫的亲核试剂选自硫化氢或其盐、硫脲、硫代乙酸或2-(三甲基甲硅烷基)乙硫醇。20.根据权利要求19所述的工艺，其中所述带有硫的亲核试剂为硫脲或硫代乙酸。21.根据权利要求20所述的工艺，其中所述式(5)化合物与带有硫的亲核试剂之间的反应在碱和/或路易斯酸的存在下进行。22.根据权利要求21所述的工艺，其中用碱催化所述步骤b)的脱保护。23.根据权利要求22中的任一项所述的工艺，其中所述二硫化物化合物选自由以下组成的组：2,2’-二硫代二吡啶、4,4’-二硫代二吡啶、2,2-二硫代双(5-吡啶)、4-硝基苯基二硫醚、甲烷硫代磺酸S-甲酯和二甲基二硫醚。24.根据权利要求23所述的工艺，其中所述二硫化物化合物为2,2’-二硫代二吡啶。25.一种制备式(Ia)化合物：或其盐的工艺，其包括以下步骤：a)使式(4)内酯：与磺化剂反应从而形成式(5)化合物：或其盐；b)使所述式(5)化合物或其盐与带有硫的亲核试剂反应，接着任选地脱保护，从而形成式(6)化合物：或其盐；c)使所述式(6)化合物或其盐与二硫化物化合物反应从而形成式(3)化合物或其盐d)使所述式(3)化合物与羟基或巯基化合物反应从而形成式(Ia)化合物，其中：Q’为具有1至10个碳原子的直链、支化或环状烷基，苯基，邻或对-硝基苯基，二硝基苯基，吡啶基或硝基吡啶基；Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地为H或具有1至10个碳原子的直链、支化或环状烷基；并且C(＝O)L为反应性酯或硫酯基。26.根据权利要求25所述的工艺，其中所述磺化剂选自氯磺酸或三氧化硫。27.根据权利要求25所述的工艺，其中所述磺化剂为氯磺酸。28.根据权利要求25所述的工艺，其中所述带有硫的亲核试剂选自硫化氢或其盐、硫脲、硫代乙酸或2-(三甲基甲硅烷基)乙硫醇。29.根据权利要求28所述的工艺，其中所述带有硫的亲核试剂为硫脲或硫代乙酸。30.根据权利要求29所述的工艺，其中所述式(5)化合物与带有硫的亲核试剂之间的反应在碱和/或路易斯酸的存在下进行。31.根据权利要求30所述的工艺，其中所述步骤b)的脱保护在碱的存在下进行。32.根据权利要求31所述的工艺，其中所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：李为，R·Y·赵，
申请(专利权)人：伊缪诺金公司，
类型：发明
国别省市：美国,US