应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备拉唑类中间体及药物的方法技术

本发明专利技术公开了一种应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备高纯度拉唑类中间体的方法。所述制备方法为：将Ph3PO溶于有机溶剂并置于反应瓶中，滴加BTC，形成高效的氯代试剂，滴加完毕后保温反应一段时间，再将拉唑羟化物溶于有机溶剂后滴加到体系，保温反应一段时间后，抽滤干燥制得拉唑氯化物。在此过程中Ph3PO当量再生，母液部分浓缩后低温下析出Ph3PO，Ph3PO经小极性溶剂洗涤可重复套用。本发明专利技术具有副反应少，产品质量高，“三废”污染少，原子经济性高等优点，具有较好推广应用前景。本发明专利技术还提供了由绿色技术制备得到的拉唑氯化物进一步得到相关的拉唑类药物，该药物明显比通过传统方法获得的药物纯度高。

Method for preparing azole intermediate and medicine by using green technology of replacing phosgene, thionyl chloride and other toxic and harmful substances

The invention discloses a method for preparing a high-purity azole intermediate by using green technology which replaces toxic substances such as phosgene and thionyl chloride. The preparation method is as follows: the Ph3PO soluble in organic solvents and in the reaction flask, adding BTC, the formation of efficient chlorinated reagent adding finished reaction after a period of time, then Xylazole hydroxylates dissolved in organic solvent and then dripped into the reaction system, after a period of time, filtration and drying preparation of Xylazole chloride. In this process, Ph3PO is recycled, the mother liquid is partially concentrated, and Ph3PO is precipitated at low temperature. Ph3PO can be repeatedly applied after washing with small polar solvents. The invention has the advantages of less side reaction, high product quality, less pollution of the three wastes and high atom economy, and has a better popularization and application prospect. The present invention also provides the azole chloride prepared by the green technology and further obtains the related azole medicine, the medicine is obviously higher than the medicine obtained by the traditional method.

【技术实现步骤摘要】
应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备拉唑类中间体及药物的方法
本专利技术涉及拉唑类药物的制备领域，尤其涉及一种应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备高纯度拉唑类中间体的方法及用该中间体进一步合成拉唑类药物的工艺。
技术介绍
拉唑类药物是目前治疗消化性溃疡的主要药物，包括泮托拉唑钠、左旋泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠、奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑等。拉唑氯化物(不同取代基取代的2-氯甲基吡啶，如图1所示)是拉唑类药物的关键中间体，此中间体的制备主要以拉唑羟化物(不同取代基取代的2-羟甲基吡啶衍生物)为原料。说明书内出现的图应归为说明书附图部分，不得插入文字中目前工业化主要应用氯化亚砜等传统氯代试剂进行拉唑羟化物的氯代(合成化学，2007，15(3)，391-393；中国医药工业杂志，2000，31(10)，475-476)该方法反应过程中以卤代烷(二氯甲烷，氯仿)为溶剂，反应结束后蒸除溶剂需要再加入另一种溶剂分散析出产品，在加热蒸出溶剂的过程中，酸性条件存在下，可能会生成一些副反应。同时，氯化亚砜作为试剂也存在较多缺点：1)常温下为液体，储存及运输存在安全隐患；2)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备高纯度拉唑类中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：将Ph3PO溶于有机溶剂并置于反应瓶中，将BTC溶于有机溶剂放入恒压滴液漏斗中滴加；滴加完毕，保温反应后，再将拉唑羟化物；溶于有机溶剂中，在加热下滴加并保温反应一段时间，过程中体系析出白色固体；停止反应后，抽滤获得白色固体，干燥制得关键中间体，即拉唑氯化物；母液部分浓缩后低温下析出Ph3PO，Ph3PO经小极性溶剂洗涤继续重复套用。

【技术特征摘要】
1.一种应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备高纯度拉唑类中间体的方法，其特征在于，包括如下步骤：将Ph3PO溶于有机溶剂并置于反应瓶中，将BTC溶于有机溶剂放入恒压滴液漏斗中滴加；滴加完毕，保温反应后，再将拉唑羟化物；溶于有机溶剂中，在加热下滴加并保温反应一段时间，过程中体系析出白色固体；停止反应后，抽滤获得白色固体，干燥制得关键中间体，即拉唑氯化物；母液部分浓缩后低温下析出Ph3PO，Ph3PO经小极性溶剂洗涤继续重复套用。2.根据权利要求1所述的应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备高纯度拉唑类中间体的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自下列一种或任意几种的组合：甲苯、乙苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、乙腈、苯甲腈、苯乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲乙酮、乙二醇、乙醇、甲醇、石油醚、乙醚、叔丁醚、乙胺、三乙胺、1,4-二氧六环、二甲亚砜、环己烷；所述小极性溶剂选自下列之一：石油醚、正己烷、乙醚、叔丁醚。3.根据权利要求1所述的应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备高纯度拉唑类中间体的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自下列之一：甲苯、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈。4.根据权利要求1～3所述的应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备高纯度拉唑类中间体的方法，其特征在于，所述拉唑羟化物、BTC和Ph3PO的摩尔比为1.0:(0.33-1.0):(0.8-1.5)。5.根据权利要求1～3所述的应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备高纯度拉唑类中间体的方法，其特征在于，拉唑羟化物、BTC和Ph3PO的摩尔比为1.0:(0.33-0.7):(1.0-1.2)。6.根据权利要求1～3所述的应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备高纯度拉唑类中间体的方法，其特征在于，所述反应在25～100℃的温度条件下进行，反应时间为1.0～8.0小时。7.根据权利要求1～3所述的应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备高纯度拉唑类中间体的方法，其特征在于，所述反应在40～80℃的温度条件下进行，反应时间为2.0～5.0小时。8.根据权利要求1所述的应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备高纯度拉唑类中间体的方法，其特征在于，所述拉唑羟化物为不同取代基取代的2-羟甲基吡啶衍生物，具体为3，4-二甲氧基-2-羟甲基吡啶、4-甲氧基-3，5-二甲基-2-羟甲基吡啶或3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-羟甲基吡啶。9.根据权利要求8所述的应用替代光气、氯化亚砜等有毒有害物质的绿色技术制备高纯度拉唑类中间体的方法，其特征在于，当所述拉唑羟化物为3，4-二甲氧基-2-羟甲基吡啶时，拉唑氯化物为3，4-二甲氧基-2-羟甲基吡啶盐酸盐；当所述拉唑羟化物为4-甲氧基-3，5-二甲基-2-羟甲基吡啶时，拉唑氯化物为4-甲氧基-3，5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐；当所述拉唑羟化物为3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-羟甲基吡啶时，拉唑氯化物为3-甲基-4-(2...

【专利技术属性】
技术研发人员：翁意意，苏为科，汪金灿，汪宁卿，仲达，朱志欣，
申请(专利权)人：浙江工业大学，海南卫康制药潜山有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33