一种艾地苯醌的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种艾地苯醌的制备方法，该方法包括:以辅酶Q0与11‑羟基十一酸为原料,选择氯化铜、硫酸铜、乙酸铜、碳酸银、氧化银、氯化钯或乙酸钯中的一种金属盐作为催化剂,在氧气保护下加氧化剂双氧水,发生自由基烷基化反应。反应体系经萃取、水洗、干燥、减压蒸馏、柱层析,得黄色针状晶体，6‑(10‑羟基癸基)‑2,3‑二甲氧基‑5‑甲基‑1，4‑苯醌，即艾地苯醌。该制备方法具有操作简单，成本低，收率较高等优点，适用于大规模工业化生产艾地苯醌。

Method for preparing Artemisia quinone

The invention relates to a preparation method of a kind of idebenone, the method includes: coenzyme Q0 and 11 hydroxy eleven acid as raw materials, selection of copper chloride, copper sulfate, copper acetate, silver oxide, silver carbonate, chloride palladium or palladium acetate in a metal salt as a catalyst in oxygen and hydrogen peroxide oxidant plus support, free radical alkylation. The reaction system by extraction, washing, drying, vacuum distillation, column chromatography, yellow needle crystal, 6 (10 hydroxy decyl) 2,3 two methoxy 5 methyl 1, 4 benzoquinone, namely idebenone. The preparation method has the advantages of simple operation, low cost, high yield and the like, and is suitable for large-scale industrial production of El quinone.

【技术实现步骤摘要】
一种艾地苯醌的制备方法
本专利技术涉及有机药物合成领域，尤其是涉及一种艾地苯醌的制备方法。
技术介绍
艾地苯醌(Idebenone,IDBN)，化学名为6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，是日本武田药品工业株式会社开发的脑功能改善药，1986年12月首次在日本上市。艾地苯醌对线拉体功能有激活作用，对脑功能代谢和脑功能障碍有改善作用；能提高脑内葡萄糖的利用率，促进ATP的生成，改善脑内神经递质5-羟色胺的代谢；以及具有较强抗氧化和清除自由基的作用。在临床上主要用于治疗许多与氧化压迫有关的中枢神经系统退化疾病,如帕金森病、阿尔采默氏病、多梗死性痴呆、大脑局部贫血及脑衰等，也用于弗里德赖希共济失调症的治疗，同时还可以用于化妆品配方中，具有清除自由基、抑制脂质过氧化、抑制炎症、抑制DNA损伤、光保护、减轻色素沉着等化妆品功效性。目前文献报道的艾地苯醌合成方法主要有以下三种：（1）以3,4,5-三甲氧基甲苯为原料合成1985年，Got等采用3,4,5-三甲氧基甲苯与10-乙酰氧基癸酰氯为初始原料，经傅-克酰基化反应，直接引入10-乙酰氧基癸基，再用氟瑞麦氏盐(Fremy'sSalt)氧化制得艾地苯醌，总收率在40%左右，合成路线见式1。(G.Goto,K.Okamoto,T.Okutani,etal.Afacilesynthesisof1,4-benzoquinoneshavingahydroxyalkylsidechain.Chem.Pharm.Bull.,1985,33(10):4422-4431)。这条路线反应条件温和，但傅-克酰基化反应这一步反应时间长，而且不易控制反应产物，收率不稳定，且最后一步氧化反应所需的专一氧化剂氟瑞麦氏盐，该氧化剂不易制备和保存，式1.Goto的艾地苯醌合成路线（2）以2,3,4,5-三甲氧基甲苯为原料合成2001年，Jung等以2,3,4,5-四甲氧基甲苯为母核，与癸二酸单甲酯酰氯反应，经傅-克酰基化，乙酰化，催化氢化，氧化，水解等多步反应合成艾地苯醌，总收率只有16%。且第一步傅-克酰基化反应副产物较多，收率较低，后续多步反应产品大多数为液体，不易纯化，合成路线见式2（Y.Jung,B.Joe,C.Seong,etal.SynthesisofIdebenone;asyntheticanalogofcoenzymeQ10.Synth.Commun.,2001,31(18):2735-2741），式2.Jung的艾地苯醌合成路线（3）以辅酶Q0为原料合成1981年，Hyogo等以辅酶Q0为原料，在过氧化物（过硫酸钾或过硫酸铵）的作用下直接引入侧链癸酸甲酯基，虽然该条路线两步就能得到目标产物，但由于反应在较高的温度下进行，过氧化物中间体不稳定，且侧链的长链容易断裂，所有反应收率很低，只有10%左右。合成路线见式3（H.Hyogo,I.Imada,M.Noboromachi,etal.6-Hydroxy-1-4-benzoquinonecompounds.[JP],US4271083,1981-6-2），式3.Hyogo的艾地苯醌合成路线综合上述三种方法，发现其存在反应路线较长，反应试剂（氟瑞麦氏盐，硝酸铈铵，氢化铝锂）成本较高，收率较低等缺点，不适用于大生产。因此，亟需提供新的成本较低，收率较高的能够实现大规模工业化生产艾地苯醌的制备方法。
技术实现思路
针对上述现有技术中存在的问题，本专利技术的目的旨在提供一种艾地苯醌的制备方法，该制备方法具有操作简单，成本低，收率较高等优点，适用于大规模工业化生产。为了实现上述目的,本专利技术采用的技术方案是：一种艾地苯醌的制备方法，包括如下步骤：1)辅酶Q0和11-羟基十一酸以1:3比例置于插有温度计的容器内,加入氯化铜、硫酸铜、乙酸铜、碳酸银、氧化银、氯化钯或乙酸钯中的一种金属盐作为催化剂,该催化剂的加入量是辅酶Q0摩尔量的0.1～2eq；2)加入乙醇和水超声溶解，升温至40～90℃；3)在氧气的保护下，加氧化剂30%双氧水；4)继续保温反应1～4h，加入水淬灭反应，反应体系经萃取水洗、干燥、减压蒸馏、柱层析,得到晶体6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，即艾地苯醌。优选地，步骤1)中所述的辅酶Q0的制备方法包括以下步骤：1）在乙醇或甲醇溶液中加入3,4,5-三甲氧基甲苯后搅拌溶解，依次加入0.1～0.5eq的硫酸或甲酸、1～2.5eq的氧化剂过氧乙酸或硝酸铈铵，在30～40℃反应1.5～2.5小时；2)加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用FeCl3和水洗至水层pH至5.5～6.5，合并有机层，经干燥后用石油醚重结晶，得晶体，即辅酶Q0。优选地，步骤1)中所述催化剂的加入量为辅酶Q0摩尔量的0.2eq。优选地，步骤2)中所述的升温温度为75℃。与现有技术相比，本专利技术的技术效果在于：1)艾地苯醌的合成中首次在氧气氛围下发生自由基反应，使用廉价的金属盐催化剂,如:氯化铜、硫酸铜、乙酸铜、碳酸银、氧化银、氯化钯或乙酸钯，是一种环境友好型的工艺路线。2)反应步数少，原料价廉易得，艾地苯醌收率高达80%，远远超过现有合成方法得到的产率，适合于大规模工业化生产。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例，对技术方案进行清楚、完整的描述。本专利技术一种典型的实施方式提供了一种艾地苯醌的制备方法，包括如下步骤:1)辅酶Q0和11-羟基十一酸以1:3比例置于插有温度计的容器内,加入氯化铜、硫酸铜、乙酸铜、碳酸银、氧化银、氯化钯或乙酸钯中的一种金属盐作为催化剂,该催化剂的加入量是辅酶Q0摩尔量的0.1～2eq；2)加入乙醇和水超声溶解，升温至40～90℃；3)在氧气的保护下，加氧化剂30%双氧水；4)继续保温反应1～4h，加入水淬灭反应，反应体系经萃取水洗、干燥、减压蒸馏、柱层析,得到晶体6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，即艾地苯醌，式4.艾地苯醌反应方程式辅酶Q0的5位H原子能与11-羟基-十一酸的羧基，在过氧化物的作用下发生自由基脱羧反应，失去一分子二氧化碳，一步高效合成目标产物。选择在供氧体的保护下，滴加氧化剂主要是为了提供氧化剂保护氛围，以形成过氧环境的自由基反应，确保在少量催化剂存在的情况下反应完全。优选地，步骤1)中所述的辅酶Q0的制备方法包括以下步骤：1）在乙醇或甲醇溶液中加入3,4,5-三甲氧基甲苯后搅拌溶解，依次加入0.1～0.5eq的硫酸或甲酸、1～2.5eq的氧化剂过氧乙酸或硝酸铈铵，在30～40℃反应1.5～2.5小时；2)加入水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机层用FeCl3和水洗至水层pH至5.5～6.5，合并有机层，经干燥后用石油醚重结晶，得晶体，即辅酶Q0，式5.辅酶Q0反应方程式选用过氧化物双氧水作为氧化剂，反应速度和反应收率都高于文献报道的常用氧化剂。优选地，所述的催化剂的加入量为辅酶Q0摩尔量的0.2eq。催化剂的加入量为辅酶Q0摩尔量的0.2eq为催化剂的最优反应投料量，既能完成反应又能节省催化剂的用量，减少工业三废的排出。优选地，步骤2)中所述的升温温度为75℃。反应温度保持在75的能保证该反应体系处于回流状态本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种艾地苯醌的制备方法, 其特征在于,包括如下步骤:1)辅酶Q0和11‑羟基十一酸以1:3比例置于插有温度计的容器内,加入氯化铜、硫酸铜、乙酸铜、碳酸银、氧化银、氯化钯或乙酸钯中的一种金属盐作为催化剂,该催化剂的加入量是辅酶Q0摩尔量的0.1～2eq；2)加入乙醇和水超声溶解，升温至40～90℃；3)在氧气的保护下，加氧化剂30%双氧水；4)继续保温反应1～4h，加入水淬灭反应，反应体系经萃取水洗、干燥、减压蒸馏、柱层析,得到晶体6‑(10‑羟基癸基)‑2,3‑二甲氧基‑5‑甲基‑1，4‑苯醌，即艾地苯醌。

【技术特征摘要】
1.一种艾地苯醌的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:1)辅酶Q0和11-羟基十一酸以1:3比例置于插有温度计的容器内,加入氯化铜、硫酸铜、乙酸铜、碳酸银、氧化银、氯化钯或乙酸钯中的一种金属盐作为催化剂,该催化剂的加入量是辅酶Q0摩尔量的0.1～2eq；2)加入乙醇和水超声溶解，升温至40～90℃；3)在氧气的保护下，加氧化剂30%双氧水；4)继续保温反应1～4h，加入水淬灭反应，反应体系经萃取水洗、干燥、减压蒸馏、柱层析,得到晶体6-(10-羟基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1，4-苯醌，即艾地苯醌。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：王金，胡晓，王文玲，严燚宇，汤磊，
申请(专利权)人：盐城师范学院，
类型：发明
国别省市：江苏,32