一种3,5‑二氟氯苯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种3,5‑二氟氯苯的制备方法，涉及有机合成技术领域，本发明专利技术以2,4‑二氟苯胺为原料，在氨基的限位作用下将氯引入到氟的苯环间位上，再通过脱除苯环上的氨基得到3,5‑二氟氯苯。整个制备过程不涉及高温高压反应，反应条件温和，且中间体无需分离纯化，直接用于下步反应中，不仅降低中间体的处理成本，还能减少纯化过程对中间体产量造成的损失，提高中间体在氨基脱除反应中的转化率；同时通过该制备方法制得的产物3,5‑二氟氯苯的摩尔收率达到80％以上，且纯度达99.5％以上，从而在降低制备成本的基础上保证了产物的收率和纯度，以便将产物3,5‑二氟氯苯作为药物中间体用于药物的制备。

A preparation method of 3,5 two fluorine chlorobenzene

The invention discloses a preparation method of 3,5 two fluorochlorobenzene, relates to the technical field of organic synthesis, the invention uses 2,4 two Fluoroaniline as raw materials, in the limit of amino chlorine fluorine into the meta position, then 3,5 two fluoride chloride obtained by removal of benzene on the benzene ring amino. The whole preparation process does not involve high temperature and high pressure reaction, mild reaction conditions, and intermediates without purification for the next reaction, not only reduce the cost of processing intermediates, but also reduce the purification process of the intermediate cause yield loss, improve the intermediate transformation in the amino removal reaction rate; at the same time through the preparation of molar yield the product prepared by the method of 3,5 two fluorine chlorobenzene reached above 80%, and the purity was more than 99.5%, in order to reduce the preparation cost on the basis of ensuring the yield and purity of product, so that the product of 3,5 two fluorine chlorine benzene as pharmaceutical intermediates for the preparation of medicaments.

【技术实现步骤摘要】
一种3,5-二氟氯苯的制备方法
：本专利技术涉及有机合成
，具体涉及一种3,5-二氟氯苯的制备方法。
技术介绍
：3,5-二氟氯苯主要用于新型抗菌药氟代吡酮酸类和心血管药物的生产。根据市场需求，申请人开展了此项研制,优选出了符合我国国情的合成路线，完成了小试和中试研究，产品纯度达99.5％以上，合成技术指标和经济指标均达预定目的。刘鸿.3,4-二氟氯苯的合成.陕西化工,1996,02.005:18-19中公开了两种3,4-二氟氯苯的制备方法。该方法中提供了两种路线：一种是将2,4-二硝基氯苯经过氟化反应得到3,4-二氟硝基苯，再经过还原反应制得3,4-二氟苯胺，最后进行重氮一氯化反应得到3,4-二氟氯苯，其中氟化收率为53％，还原反应收率87.7％，重氮一氯化反应收率88％，合成总收率为40％。另一种是将对二氯苯经硝化反应得到2,5-二氯硝基苯，再经过氟化反应得3,4-二氟氯苯，其中硝化反应收率为92％，氟化反应收率为47％，合成总收率为43％。这两种方法收率均不足50％，并且存在副产较多、固废难以处理等缺点。Pews,R.G.；Gall,J.A.；JournalofFluorineChemistry；vol.52；nb.3；(1991)；p.307-316提供了一种3,5-二氟氯苯的制备方法，以1,3,5-三氯苯作为反应原料，在催化剂的催化下用氟化钾进行氟化反应得到3,5-二氟氯苯，反应为高温高压反应，反应温度220℃，反应压力6000.6torr，条件较为苛刻，且会有多氟代副产物生产，收率约为76％。反应收率较上篇文献虽然有了大大的提高，但是存在反应条件苛刻等缺点。
技术实现思路
：本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种成本低、收率高、操作简易且对环境友好的3,5-二氟氯苯的制备方法。本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：一种3,5-二氟氯苯的制备方法，包括以下步骤：(1)氯化反应：向有机溶剂中投入2,4-二氟苯胺，搅拌至完全溶解，并于15～20℃下分批次投入N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)，加完后升温回流反应，待原料反应完全后向反应液中滴入10％稀盐酸，调节体系pH值至6～7，分层，有机相水洗，经旋蒸浓缩后得到浓缩液；(2)氨基脱除反应：将上述所得浓缩液投入稀硫酸中，搅拌1h，再投入次亚磷酸钠，并于30～35℃下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，再以4～5℃/h的升温速度程序升温至60℃反应，反应结束后反应液静置分层，有机相水洗，最后经水汽蒸馏、精馏制得3,5-二氟氯苯纯品。所述步骤(1)中有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种，优选二氯甲烷。所述步骤(1)中N-氯代琥珀酰亚胺加料的批次为3～6次，优选5次。所述步骤(2)中稀硫酸浓度为20～30％，优选25％。本专利技术的有益效果是：本专利技术以2,4-二氟苯胺为原料，在氨基的限位作用下将氯引入到氟的苯环间位上，再通过脱除苯环上的氨基得到3,5-二氟氯苯。整个制备过程不涉及高温高压反应，反应条件温和，且中间体无需分离纯化，直接用于下步反应中，不仅降低中间体的处理成本，还能减少纯化过程对中间体产量造成的损失，提高中间体在氨基脱除反应中的转化率；同时通过该制备方法制得的产物3,5-二氟氯苯的摩尔收率达到80％以上，且纯度达99.5％以上，从而在降低制备成本的基础上保证了产物的收率和纯度，以便将产物3,5-二氟氯苯作为药物中间体用于药物的制备。具体实施方式：为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。实施例1将0.5mol(1.0eq)2,4-二氟苯胺和200ml二氯甲烷投入反应瓶中，搅拌至全部溶解，控制内温10～15℃分5批投入0.55mol(1.1eq)NCS，投料完毕，升温回流2h，中控，原料反应完全，向瓶内滴入10％稀盐酸调整pH至6-7，分出有机相，水洗，旋蒸转干得0.44mol(0.88eq)2,4-二氟-5-氯苯胺。将2,4-二氟-5-氯苯胺0.44mol投入到1.5mol(3eq)25％稀硫酸中，搅拌0.5h，再向其中投入0.75mol(1.5eq)次亚磷酸钠，控制内温30～35℃滴加0.5mol(1eq)亚硝酸钠水溶液，滴加完毕控制釜温每小时上升4～5℃，进行程序升温，釜温升至60℃，保温搅拌2h，静置分层，有机相用水洗涤一遍，进行水汽蒸馏，蒸出产品用精馏塔精馏分离得3,5-二氟氯苯纯品0.41mol(0.82eq)，纯度99.8％。实施例2将0.5mol(1.0eq)2,4-二氟苯胺和200ml二氯甲烷投入反应瓶中，搅拌至全部溶解，控制内温15～20℃分5批投入0.55mol(1.1eq)NCS，投料完毕，升温回流2h，中控，原料反应完全，向瓶内滴入10％稀盐酸调整pH至6-7，分出有机相，水洗，旋蒸转干得0.47mol(0.94eq)2,4-二氟-5-氯苯胺。将2,4-二氟-5-氯苯胺0.44mol投入到1.5mol(3eq)25％的稀硫酸中，搅拌0.5h，再向其中投入0.75mol(1.5eq)次亚磷酸钠，控制内温30～35℃滴加0.5mol(1eq)亚硝酸钠水溶液，滴加完毕控制釜温每小时上升4～5℃，进行程序升温，釜温升至60℃，保温搅拌2h，静置分层，有机相用水洗涤一遍，进行水汽蒸馏，蒸出产品用精馏塔精馏分离得3,5-二氟氯苯纯品0.44mol(0.88eq)，纯度99.7％。实施例3将0.5mol(1.0eq)2,4-二氟苯胺和200ml二氯甲烷投入反应瓶中，搅拌至全部溶解，控制内温20～25℃分5批投入0.55mol(1.1eq)NCS，投料完毕，升温回流2h，中控，原料反应完全，向瓶内滴入10％稀盐酸调整pH至6-7，分出有机相，水洗，旋蒸转干得0.45mol(0.90eq)2,4-二氟-5-氯苯胺。将2,4-二氟-5-氯苯胺0.44mol投入到1.5mol(3eq)25％的稀硫酸中，搅拌0.5h，再向其中投入0.75mol(1.5eq)次亚磷酸钠，控制内温30～35℃滴加0.5mol(1eq)亚硝酸钠水溶液，滴加完毕控制釜温每小时上升4～5℃，进行程序升温，釜温升至60℃，保温搅拌2h，静置分层，有机相用水洗涤一遍，进行水汽蒸馏，蒸出产品用精馏塔精馏分离得3,5-二氟氯苯纯品0.42mol(0.84eq)，纯度99.8％。以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征和本专利技术的优点。本行业的技术人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种3,5‑二氟氯苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)氯化反应：向有机溶剂中投入2,4‑二氟苯胺，搅拌至完全溶解，并于15～20℃下分批次投入N‑氯代琥珀酰亚胺，加完后升温回流反应，待原料反应完全后向反应液中滴入10％稀盐酸，调节体系pH值至6～7，分层，有机相水洗，经旋蒸浓缩后得到浓缩液；

【技术特征摘要】
1.一种3,5-二氟氯苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)氯化反应：向有机溶剂中投入2,4-二氟苯胺，搅拌至完全溶解，并于15～20℃下分批次投入N-氯代琥珀酰亚胺，加完后升温回流反应，待原料反应完全后向反应液中滴入10％稀盐酸，调节体系pH值至6～7，分层，有机相水洗，经旋蒸浓缩后得到浓缩液；(2)氨基脱除反应：将上述所得浓缩液投入稀硫酸中，搅拌1h，再投入次亚磷酸钠，并于30～35℃下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，再以4～5℃/h的升温速度程序升温至60℃反应，反应结束后反应液静置分层，有机相水洗，最后经水汽蒸馏、精馏制得3,5-二氟氯苯纯品。2.根据权利要求1所述的3,5-二氟氯苯的制备方法，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨青，赵士民，徐剑霄，魏佳玉，
申请(专利权)人：蚌埠中实化学技术有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34