一种7‑羟基‑1‑四氢萘酮的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种结构式I的7‑羟基‑1‑四氢萘酮的制备方法，以结构式II的4‑(4‑甲氧基苯基)丁酸为起始原料，在路易斯酸的存在下，一锅法进行关环和脱甲基反应，得到所述7‑羟基‑1‑四氢萘酮。本发明专利技术提供的制备方法，操作简便，没有使用含磷试剂，提高了反应的环境友好性；此外，7‑羟基‑1‑四氢萘酮收率高(＞85％)，纯度好(＞99.9％)。因此，发明专利技术的方法完全适于工业化生产，满足医药工业对中间体的质量要求。

A preparation method of 7 hydroxy 1 four hydrogen naphthalene ketone

The invention relates to a preparation method of 7 hydroxy a formula I 1 four hydrogen naphthalene ketone, with 4 structure II (4 methyoxyphenyl) butyric acid as the starting material, in the presence of the Lewis acid, one pot closed loop and demethylation reaction, get the 7 1 four hydrogen naphthalene hydroxyl ketone. The preparation method provided by the invention has the advantages of simple operation, no use of phosphorus reagents, improve the environmental friendly reaction; in addition, 7 hydroxy 1 four hydrogen Naphthalenone high yield (> 85%), good purity (> 99.9%). Therefore, the inventive method is completely suitable for industrial production and meets the quality requirements of intermediates in the pharmaceutical industry.

【技术实现步骤摘要】
一种7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法
本专利技术属于有机化学领域，具体涉及一种有用的医药中间体7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法。
技术介绍
7-羟基-1-四氢萘酮是合成多种活性稠环化合物，如前列腺素、维帕他韦等的有用中间体，其结构式如I所示，CAS号为：22009-38-7。现有技术中报道的7-羟基-1-四氢萘酮的合成思路，大致可以分为两种：一种是7-甲氧基-1-四氢萘酮去甲基得到7-羟基-1-四氢萘酮；另一种则是在1-四氢萘酮的苯基上羟基取代得到7-羟基-1-四氢萘酮。但是两类方法都存在不足。第一种方法的反应路线如下所示：文献Woo,L.W.Lawrence；Howarth,NicolaM.；etal；JournalofMedicinalChemistry；vol.41；nb.7；(1998)；P.1068–1083中报道了7-甲氧基-1-四氢萘酮在三氧化铝、甲苯体系中加热回流反应得到7-羟基-1-四氢萘酮。文献Nayak,MrinalK.；Chakraborti,AsitK.；TetrahedronLetters；vol.38；nb.50；(1997)；P.8749–8752中报道了7-甲氧基-1-四氢萘酮在NMP、碳酸钾、190℃下反应得到7-羟基-1-四氢萘酮。美国专利US5607928中报道了7-甲氧基-1-四氢萘酮在醋酸、氢溴酸的体系中反应得到7-羟基-1-四氢萘酮。这些反应中均需要使用7-甲氧基-1-四氢萘酮作反应原料。而现有技术中，如文献ChemistryofNaturalCompounds；Vol39；2003；P.404-406所报道，7-甲氧基-1-四氢萘酮的制备过程通常使用多聚磷酸或五氧化二磷，反应式如下所示：因为使用多聚磷酸或五氧化二磷，会产生大量含磷废水。该废水难以处理，不利于环境保护，也间接促使7-甲氧基-1-四氢萘酮市场价格较高，使得7-羟基-1-四氢萘酮的生产成本居高不下。文献TetrahedornLetters1983.Vol.24.#30.P3095-3098报道的制备方法属于第二种，其反应路线如下：该方法由1-四氢萘酮在双氧水、氟锑酸下反应得到7-羟基-1-四氢萘酮，但仅有30％的原料转化为目标化合物，同时产生大量异构体及二羟基物产生。因此，该方法选择性差，收率低。另外，氟锑酸为超强酸，具有强腐蚀性，对设备和操作安全性要求极高，难以实现工业化生产。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种新的制备7-羟基-1-四氢萘酮的方法。该方法步骤简洁、成本低、污染少、安全可靠，完全适合工业化生产。为实现上述技术效果，本专利技术采用了如下的技术方案：一种结构式I的7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法，以结构式II的4-(4-甲氧基苯基)丁酸为起始原料，在路易斯酸的存在下，一锅法进行关环和脱甲基反应，得到所述7-羟基-1-四氢萘酮；上述制备方法的反应路线如下所示：优选的，所述路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼、三氟化硼、氯化锌、氯化铁和氯化亚铁中的一种或几种；更优选为三氯化铝和三溴化铝中的一种。优选的，4-(4-甲氧基苯基)丁酸与所述路易斯酸的摩尔比为1:1～10，更优选为1:2～5。优选的，反应溶剂选自甲苯、二甲苯、硝基苯、硝基甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙醚和乙腈中的一种或几种；更优选为甲苯和二甲苯中的一种。优选的，反应温度为0℃～150℃，更优选的反应温度为60℃～120℃。优选的，反应时间为1-100小时，更优选为8-20小时。结构式II的4-(4-甲氧基苯基)丁酸可以按照现有技术已经报道的方法制备，比如文献ChemicalCommunications；Vol52；2016；P8757-8760中的方法：结构式III的4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸在钯炭、乙酸中还原得到4-(4-甲氧基苯基)丁酸。反应路线如下式：本专利技术提供的制备方法，以4-(4-甲氧基苯基)丁酸为原料，在路易斯酸作用下，令人意想不到地一步完成了分子内酰化和脱甲基；不仅简化了操作，而且避免使用含磷试剂，提高了反应的环境友好性。此外，本专利技术的一锅法，7-羟基-1-四氢萘酮的收率高(＞85％)，纯度好(＞99.9％)。因此，本专利技术的方法完全适于工业化生产，满足医药工业对中间体的质量要求。附图说明下面结合附图，对本专利技术做详细的说明。图1为实施例3制备的7-羟基-1-四氢萘酮的HPLC图谱。图2为实施例3制备的7-羟基-1-四氢萘酮的核磁共振氢谱图。图3为对比方法制备方法得到的7-羟基-1-四氢萘酮的HPLC图谱，图中标号为1的峰为7-羟基-1-四氢萘酮的吸收峰。具体实施方式以下参照具体的实施例来说明本专利技术。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本专利技术，其不以任何方式限制本专利技术的范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。实施例14-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸的制备500ml反应瓶中，投入250ml硝基甲烷、30g苯甲醚，控制温度0-15℃下加入80g无水三氯化铝，保温搅拌2h后加入25g丁二酸酐，控制温度10-20℃反应12h。将反应液加入到600ml水-100ml30％盐酸的体系中，控温0-25℃，保温搅拌1h。抽滤烘干得4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸49.1g，收率92％，HPLC检测纯度99.5％。实施例24-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸的制备500ml反应瓶中，投入250ml二氯甲烷、50g苯甲醚，控温0-15℃加入120g三溴化铝，搅拌保温2h，加入43g丁二酸酐，控温-5-20℃保温反应12h。将反应液加入到600ml水-100ml30％盐酸的体系中，控温0-25℃，保温搅拌1h。抽滤，滤饼60℃减压烘干得4-(4-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸76.5g，收率86％，HPLC检测纯度98.7％。实施例37-羟基-1-四氢萘酮的制备500ml反应瓶中投入甲苯200ml，三氯化铝44g，硝基甲烷10ml、升温60-70℃溶解，加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照实施例1所述方法制备)20g。升温回流10小时，反应液加入300ml冰水中。静置分层，水层弃去，有机层加入水100ml，用液碱调pH至13，静置分层，有机层弃去，水层用盐酸调pH至2，过滤，滤出物加入甲醇20ml和水30ml升温回流溶清，冷却至0℃结晶，过滤，滤饼烘干，得白色固体7-羟基-1-四氢萘酮14.7g，收率88％，HPLC检测纯度99.99％，HPLC图谱见图1。1H-NMR(CDCl3,400MHz)：δ2.083-2.147(m，2H),2.625-2.658(t，2H)，2.877-2.908(t,3H),5.954(s,1H),7.022-7.050(q,1H),7.141-7.260(d,1H),7.571-7.577(d，1H)。氢谱见图2。MS+H+＝161。实施例47-羟基-1-四氢萘酮的制备500ml反应瓶中投入二甲苯300ml，三溴化铝67g，升温80-100℃溶解，加入4-(4-甲氧基苯基)丁酸(按照实施例2所述方法制备本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构式I的7‑羟基‑1‑四氢萘酮的制备方法，以结构式II的4‑(4‑甲氧基苯基)丁酸为起始原料，在路易斯酸的存在下，一锅法进行关环和脱甲基反应，得到所述7‑羟基‑1‑四氢萘酮；

【技术特征摘要】
1.一种结构式I的7-羟基-1-四氢萘酮的制备方法，以结构式II的4-(4-甲氧基苯基)丁酸为起始原料，在路易斯酸的存在下，一锅法进行关环和脱甲基反应，得到所述7-羟基-1-四氢萘酮；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼、三氟化硼、氯化锌、氯化铁和氯化亚铁中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸选自三氯化铝和三溴化铝中的一种。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，4-(4-甲氧基苯基)丁酸与所述路易斯酸的摩尔比为1:1～10。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄伟平，庞泽远，冯玉杰，徐烘材，康禄，崔汉峰，
申请(专利权)人：江西同和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西,36