一种生产多西环素一水合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种生产多西环素一水合物的方法，包括：α‑6‑脱氧土霉素5‑磺基水杨酸盐粗品经过碱化生成α‑6‑脱氧土霉素碱，将所得α‑6‑脱氧土霉素碱与磺基水杨酸进行成盐，所得成盐物再进行一次碱化处理，可得高纯度的多西环素一水物。本发明专利技术公开的多西环素一水合物的工艺方法，提高了多西环素的纯度，达96%以上，可获得更优质的成品。由于该方法是在现有的生产工艺基础上直接改进，可直接运用于工业生产，具有很好的实用性。

Process for the production of doxycycline monohydrate

The invention discloses a method, a production of doxycycline monohydrate include: alpha 6 doxycyclinum 5 sulfosalicylate crude production of alpha 6 after alkalization doxycyclinum alkali, the alpha 6 doxycyclinum alkali and sulfosalicylic acid of salt, salt and property income an alkaline treatment, doxycycline can obtain high purity in a water. The process for the preparation of doxycycline monohydrate has the advantages that the purity of doxycycline is increased to more than 96%, and better quality finished products can be obtained. Because the method is directly improved on the basis of the existing production process, the method can be directly applied to industrial production, and has good practicability.

【技术实现步骤摘要】
一种生产多西环素一水合物的方法
本专利技术属于化合物制备
，具体涉及一种生产多西环素一水合物的方法。
技术介绍
多西环素一水物的结构式如下：以多西环素为母体，最为常见的药物是盐酸多西环素，盐酸多西环素的分子式如下：盐酸多西环素是一种广谱半合成四环素类抗生素，对革兰氏阳性菌，革兰氏阴性菌和衣原体有效，临床用于呼吸道感染、胆道感染、扁桃体炎、支原体肺炎的预防和治疗。目前盐酸多西环素的制备以α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐为起始原料经过碱化生成α-6-脱氧土霉素碱，最后加酸成盐生成盐酸多西环素。盐酸多西环素因为水溶性好，流动性好，更容易通过口服的方式被吸收，因此在临床应用非常广泛。但是，近年来随着人们对药物的脂溶性和水溶性的深入研究，发现脂溶性的药物也有它们特定的药效，因此现在涌现出一批客户对多西环素一水合物的需求，实际上在制备盐酸多西环素的过程中，产生的中间体α-6-脱氧土霉素碱就是多西环素一水合物的粗品（纯度只有约75%），但是对于如何提纯或者说如何制备高纯度（96%以上）的多西环素一水物的研究相对较少。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺陷，本专利技术提供了一种生产高纯度多西环素一水合物的方法，纯度达到96%以上。为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是：一种生产多西环素一水合物的方法，包括如下步骤：1）将α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品加入到15～20℃的70～75%乙醇水溶液中，搅拌并滴加氨水至溶液溶清，控制温度不超过20℃，过滤，将滤液加热至40~45℃，保温，冷却至20~25℃，过滤得到第一次碱化物潮品；2）将步骤1）中所得潮品加入到55~60%乙醇水溶液中，加入盐酸调pH至3~3.5，继续升温至50~55℃，使物料全部溶解，然后加入磺基水杨酸，搅拌，自然降温至20~25℃，成盐物析出，过滤得到成盐物潮品；3）将步骤2）所得的成盐物潮品加入到10~15℃的70～75%乙醇水溶液中，充分搅拌后，开始滴加氨水至溶液溶清，控制温度不超过18℃，过滤，将滤液加热至40~45℃，保温，自然冷却至10~15℃，过滤得到碱化物潮品；4）将步骤3）的碱化物潮品通过真空干燥箱干燥，得到多西环素一水物成品。步骤1）中，α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品与乙醇水溶液的质量体积比为1：2~3，氨水的质量浓度为20~25%。步骤2）中，第一次碱化物与乙醇水溶液的质量体积比为1：3~4，第一次碱化物与磺基水杨酸的质量比为1：1.0~1.5，盐酸的浓度为10~15%。步骤3）中，一次成盐物与乙醇水溶液的质量体积比为1：3~4，氨水的质量浓度为20~25%。步骤4）中，干燥温度为70~80℃。有益效果：与现有技术相比，本专利技术的生产多西环素一水合物的方法，α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品经过碱化生成α-6-脱氧土霉素碱，将所得α-6-脱氧土霉素碱与磺基水杨酸进行成盐，所得成盐物再进行一次碱化处理，可得纯度在96%以上的多西环素一水物，由于该方法是在现有的生产工艺基础上直接改进，可直接运用于工业生产，具有很好的实用性。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的说明。实施例1一种生产多西环素一水合物的方法，步骤如下：1）将100g氢化成盐物（α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品）加入到200mL、15℃的70%（v/v）的乙醇水溶液中，搅拌10min后，开始滴加氨水，当pH值达到5.8，停止滴加氨水，此时温度为18℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至25℃出料，离心分离，得第一次碱化物潮品65g。2）取步骤1）的潮品60g，加入到180mL，60%（v/v）的乙醇水溶液中，加入10%的盐酸调节pH至3.5，升温至55℃，使得物料全部溶解，然后加入60g磺基水杨酸，搅拌10min，后降温至25℃，二次成盐物析出，离心分离，得到二次成盐物潮品85g。3）取步骤2）得到的潮品80g，加入到240mL、15℃的70%（v/v）的乙醇中，充分搅拌30min后，开始滴加氨水，控制滴加氨水的过程中，温度不超过18℃，当pH值达到6.0，停止滴加氨水，氨水滴加完成后，温度为6℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至产品析出，降温至15℃出料，离心分离，得第二次碱化物潮品50g。4）将步骤3）的潮品通过真空干燥箱，在0.08MPa，70度下干燥，得到多西环素一水合物成品42g，纯度为98.8%。实施例2一种生产多西环素一水合物的方法，步骤如下：1）将100g氢化成盐物加入到200mL、19℃的75%的乙醇中，搅拌10min后，开始滴加氨水，当pH值达到5.8，停止滴加氨水，此时温度为15℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至25℃出料，离心分离，得第一次碱化物潮品62g。2）取步骤1）的潮品60g，加入到180mL，60%的乙醇中，加入10%的盐酸调节pH至3.5，升温至55℃，使得物料全部溶解，然后加入68g磺基水杨酸，搅拌10min，后降温至25℃，二次成盐物析出，离心分离，得到二次成盐物潮品83g。3）取步骤2）得到的潮品80g，加入到240mL，19℃的75%的乙醇中，充分搅拌30min后，开始滴加氨水，控制滴加氨水的过程中，温度不超过15℃，当pH值达到6.0，停止滴加氨水，氨水滴加完成后，温度为6℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至产品析出，降温至15℃出料，离心分离，得第二次碱化物潮品50g。4）将步骤3）的潮品通过真空干燥箱，在0.08MPa，70度下干燥，得到多西环素一水合物成品43g。纯度为99.2%。实施例3一种生产多西环素一水合物的方法，步骤如下：1）将100g氢化成盐物加入到200mL、12℃的70%的乙醇中，搅拌10min后，开始滴加氨水，当pH值达到5.8，停止滴加氨水，此时温度为10℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至25℃出料，离心分离，得第一次碱化物潮品56g。2）取步骤1）的潮品50g，加入到180mL，60%的乙醇中，加入10%的盐酸调节pH至3.5，升温至55℃，使得物料全部溶解，然后加入70g磺基水杨酸，搅拌10min，后降温至25℃，二次成盐物析出，离心分离，得到二次成盐物潮品65g。3）取步骤2）得到的潮品60g，加入到240mL、12℃的70%的乙醇中，充分搅拌30min后，开始滴加氨水，控制滴加氨水的过程中，温度不超过10℃，当pH值达到6.0，停止滴加氨水，氨水滴加完成后，温度为6℃，搅拌10min，至碱化物溶清，过滤，将滤液加热至45℃，保温30min，冷却至产品析出，降温至15℃出料，离心分离，得第二次碱化物潮品35.8g。4）将步骤3）的潮品通过真空干燥箱，在0.08MPa，70度下干燥，得到多西环素一水合物成品39g，纯度为98.5%。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产多西环素一水合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：1）将α‑6‑脱氧土霉素5‑磺基水杨酸盐粗品加入到15～20℃的70～75%乙醇水溶液中，搅拌并滴加氨水至溶液溶清，控制温度不超过20℃，过滤，将滤液加热至40~45℃，保温，冷却至20~25℃，过滤得到第一次碱化物潮品；2）将步骤1）中所得潮品加入到55~60%乙醇水溶液中，加入盐酸调pH至3~3.5，继续升温至50~55℃，使物料全部溶解，然后加入磺基水杨酸，搅拌，自然降温至20~25℃，成盐物析出，过滤得到成盐物潮品；3）将步骤2）所得的成盐物潮品加入到10~15℃的70～75%乙醇水溶液中，充分搅拌后，开始滴加氨水至溶液溶清，控制温度不超过18℃，过滤，将滤液加热至40~45℃，保温，自然冷却至10~15℃，过滤得到碱化物潮品；4）将步骤3）的碱化物潮品通过真空干燥箱干燥，得到多西环素一水物成品。

【技术特征摘要】
1.一种生产多西环素一水合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：1）将α-6-脱氧土霉素5-磺基水杨酸盐粗品加入到15～20℃的70～75%乙醇水溶液中，搅拌并滴加氨水至溶液溶清，控制温度不超过20℃，过滤，将滤液加热至40~45℃，保温，冷却至20~25℃，过滤得到第一次碱化物潮品；2）将步骤1）中所得潮品加入到55~60%乙醇水溶液中，加入盐酸调pH至3~3.5，继续升温至50~55℃，使物料全部溶解，然后加入磺基水杨酸，搅拌，自然降温至20~25℃，成盐物析出，过滤得到成盐物潮品；3）将步骤2）所得的成盐物潮品加入到10~15℃的70～75%乙醇水溶液中，充分搅拌后，开始滴加氨水至溶液溶清，控制温度不超过18℃，过滤，将滤液加热至40~45℃，保温，自然冷却至10~15℃，过滤得到碱化物潮品；4...

【专利技术属性】
技术研发人员：章留留，黄忠明，金亮，
申请(专利权)人：扬州联博药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32