【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化工，更具体地说，涉及一种高立体选择性制备盐酸多西环素的方法。
技术介绍
1、盐酸多西环素，化学名称为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺盐酸盐半乙醇半水合物，结构式为：
2、
3、盐酸多西环素是一种广谱半合成四环素类抗生素，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和衣原体有效，临床用于呼吸道感染、胆道感染、扁桃体炎、淋巴结炎、蜂窝织炎、老年慢性支气管炎、支原体肺炎、梅毒、淋病、斑疹伤寒、霍乱、回归热的治疗，恶性虐疾和钩端螺旋体的预防，尚可短期服用作为旅行者腹泻的预防用药。盐酸多西环素临床使用的剂型有片剂、胶囊剂、口服混悬剂、注射剂及多种缓、控释制剂。
4、blackwood等在1965年的美国专利us3200149首次分离到纯的多西环素α-异构体。随后，大量专利涉及改进提高α-多西环素的制备。然而他们都没有立体选择性且收率普遍集中在8-64％，一直到均相加氢的出现。us4207258报道了一种甲烯的均相氢化方法，采用铑与叔磷、砷化氢以及锑化氢为配体的复合物，显著提高了α构型的含量。us354862报道的甲烯氢化是在金属铑、叔磷以及强酸或者氯化亚锡作为催化剂的条件下进行的，在反应中用金属铑和强酸或氯化亚锡替代了等量的氯化铑。us3907890利用羰基钴、三苯基膦和盐酸，由甲烯制备多西环素。us4001321采用二羧酸盐(三苯基磷)铑(ii)或二羧酸盐(三苯基膦取代物)(ii)铑去
5、目前，盐酸多西环素的制备是以11a-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐为起始原料，经氢化还原、成盐生成α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，再经碱化生成α-6-脱氧土霉素碱，最后转盐生成盐酸多西环素。其中，氢化还原是工艺的关键。现有技术中一般认为，氢化还原采用非均相催化剂pd/c，产率低，立体特异性差，而采用均相催化剂如铑络合催化剂，可使收率提高到85％左右，但存在催化剂回收利用率低，成本高等问题。若研发一种立体选择性强、收率高的氢化还原新工艺，对提高盐酸多西环素的生产技术水平具有重要意义。
6、此外，盐酸多西环素作为一种常用抗感染药物，中华人民共和国药典、美国药典、欧洲药典、英国药典均予收载，这些药典历次版本升级都提高其质量标准，特别是提高有关物质项目的标准，对产品的单个杂质和杂质总量规定了越来越严的要求。故在开发高收率工艺的同时，研制高质量的产品，同样具有重要意义。
技术实现思路
1、针对现有技术存在的上述问题，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，具有提高盐酸多西环素的收率，制备得到的产品质量高的优点。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案如下：
3、一种高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，包括氢化、碱化和成盐步骤，所述氢化步骤催化剂选用均相离子液体催化剂，所述均相离子液体催化剂由离子液体和铑-配体复合物组成。
4、作为优选，所述均相离子液体催化剂制备过程为：将甲硫基咪唑与质子酸混合，得到离子液体，向离子液体中加入铑-配体复合物，搅拌溶解，得到均相离子液体催化剂。
5、作为优选，所述质子酸选自三氟甲磺酸或氟硼酸。
6、作为优选，所述离子液体结构如下：
7、
8、其中，r1为-h、-ch3、-ch2ch3，n＝1～4。
9、作为优选，所述铑-配体复合物中的配体选自哌嗪噁唑烷类化合物、哌嗪噻唑烷类化合物中的任意一种，配体结构如下；
10、
11、其中，r2，r3为c1～c6的烷烃。
12、作为优选，所述甲硫基咪唑和质子酸的质量比为12.8～20:8.8～15；所述离子液体和铑-配体复合物的v/w为0.3～0.8:0.002～0.01。
13、作为最优选，所述离子液体和铑-配体复合物的v/w为0.4～0.6:0.0025～0.0035。
14、作为优选，所述氢化步骤为：将离子液体催化剂加入到含有11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐和异丙醇水溶液的高压反应容器中，进行氢化加压反应，反应结束后分液回收离子液体催化剂，加入5-磺基水杨酸，得到α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐。
15、作为优选，所述氢化加压反应温度为40～80℃，压力为1～8kg/cm2；所述异丙醇水溶液含水量为15～45％。
16、作为优选，所述异丙醇水溶液、5-磺基水杨酸、11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐的v/w/w为4～8:0.35～0.5:1。
17、作为优选，所述氢化加压反应温度为40～80℃，压力为1～8kg/cm2；所述异丙醇水溶液含水量为15～45％。
18、作为最优选，所述氢化加压反应温度为55～65℃，压力为2～4kg/cm2，所述异丙醇水溶液含水量为25～30％。
19、作为优选，所述异丙醇水溶液、5-磺基水杨酸、11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐的v/w/w为4～8:0.35～0.5:1。
20、作为最优选，所述异丙醇水溶液、5-磺基水杨酸、11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐的v/w/w为5～6:0.35～0.4:1。
21、作为优选，所述铑-配体复合物的制备过程为：在氮气保护下，将三(三苯基膦)氯化铑与配体的w/w为1:0.4～0.7，在无水甲醇中回流60～80min，冷却析晶，过滤、洗涤干燥，得到铑-配体复合物。
22、所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，氢化反应具体步骤为：
23、1)氮气保护下，将三(三苯基膦)氯化铑和2-(4-(2-甲基-6-乙基苯基)哌嗪)噻唑烷在无水甲醇中回流，冷却析晶，过滤、洗涤干燥；将3-(2-甲硫基乙基)-1-甲基咪唑，缓慢加入三氟甲磺酸，充分搅拌后得到黏稠状离子液体；
24、2)将溶于离子液体的铑-配体复合物加入到11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐、异丙醇溶液的不锈钢高压反应容器，氮气-氢气置换，容器内氢气压力调节，体系温度升至55℃，3小时后体系不再吸氢，冷却，静置分层，下层离子液体水洗回收再利用，上层有机相中加入磺基水杨酸继续搅拌，生成的α构型磺基水杨酸盐经过滤、洗涤、干燥得到产物α-6-脱氧土霉素磺基水杨酸盐，产物摩尔收率不低于91％，α构型相对含量不低于95％。
25、相比于现有技术，本专利技术的有益效果为：
26、1)本专利技术采用新的铑-配体复合物作为氢化催化剂，大大提高了反应的立体选择性，氢化反应α构型含量不低于95％，收率不低于91％；
27、2)本专利技术采用将铑-配体复合物溶于离子液体，形成均相离子液体催化剂，可本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，包括氢化、碱化和成盐步骤，其特征在于，所述氢化步骤催化剂选用均相离子液体催化剂，所述均相离子液体催化剂由离子液体和铑-配体复合物组成。
2.根据权利要求1所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，其特征在于，所述均相离子液体催化剂制备过程为：将甲硫基咪唑与质子酸混合，得到离子液体，向离子液体中加入铑-配体复合物，搅拌溶解，得到均相离子液体催化剂。
3.根据权利要求1或2所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，其特征在于，所述离子液体结构如下：
4.根据权利要求1或2所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，其特征在于，所述铑-配体复合物中的配体选自哌嗪噁唑烷类化合物、哌嗪噻唑烷类化合物中的任意一种，配体结构如下；
5.根据权利要求2所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，其特征在于，所述甲硫基咪唑和质子酸的质量比为12.8～20:8.8～15；所述离子液体和铑-配体复合物的v/w为0.3～0.8:0.002～0.01。
6.根据权利要求1所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的
7.根据权利要求5所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，其特征在于，所述氢化加压反应温度为40～80℃，压力为1～8kg/cm2；所述异丙醇水溶液含水量为15～45％。
8.根据权利要求5所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，其特征在于，所述异丙醇水溶液、5-磺基水杨酸、11α-氯-6-次甲基土霉素对甲苯磺酸盐的v/w/w为4～8:0.35～0.5:1。
9.根据权利要求2所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，其特征在于，所述铑-配体复合物的制备过程为：在氮气保护下，将三(三苯基膦)氯化铑与配体的w/w为1:0.4～0.7，在无水甲醇中回流60～80min，冷却析晶，过滤、洗涤干燥，得到铑-配体复合物。
10.根据权利要求1所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，其特征在于，氢化反应具体步骤为：
...【技术特征摘要】
1.一种高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，包括氢化、碱化和成盐步骤，其特征在于，所述氢化步骤催化剂选用均相离子液体催化剂，所述均相离子液体催化剂由离子液体和铑-配体复合物组成。
2.根据权利要求1所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，其特征在于，所述均相离子液体催化剂制备过程为：将甲硫基咪唑与质子酸混合，得到离子液体，向离子液体中加入铑-配体复合物，搅拌溶解，得到均相离子液体催化剂。
3.根据权利要求1或2所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，其特征在于，所述离子液体结构如下：
4.根据权利要求1或2所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，其特征在于，所述铑-配体复合物中的配体选自哌嗪噁唑烷类化合物、哌嗪噻唑烷类化合物中的任意一种，配体结构如下；
5.根据权利要求2所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，其特征在于，所述甲硫基咪唑和质子酸的质量比为12.8～20:8.8～15；所述离子液体和铑-配体复合物的v/w为0.3～0.8:0.002～0.01。
6.根据权利要求1所述的高立体选择性制备盐酸多西环素的方法，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：张富荣，黄忠明，金亮，章留留，罗玮玮，蔡慧，
申请(专利权)人：扬州联博药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。