本发明专利技术提供了多螯合剂化合物，它们用于如诊断成像过程并可在体内降解释放可排泄的片段。这样的化合物就是式（Ⅰ）：Ｒ↑［１］（Ｘ↑［１］Ｒ↑［２］（（Ｘ↑［２］）↓［ｐ］Ｌ）↓［ｎ］）↓［ｍ］的化合物（其中Ｘ↑［１］是连接剂部分，可代谢裂解释放Ｒ↑［１］Ｘ↑［３］↓［ｍ］和Ｘ↑［４］Ｒ↑［２］（（Ｘ↑［２］）↓［ｐ］Ｌ）↓［ｎ］片段，其中Ｘ↑［３］和Ｘ↑［４］为Ｘ↑［１］的裂解的残基；Ｒ↑［１］Ｘ↓［ｍ］↑［３］是生物耐受的聚合物，优选基本上是单分散的聚合物，具体的是分子量低于４００００Ｄ，特别是低于３００００Ｄ，尤其是低于２００００Ｄ的，例如第一至第六代树状聚合物；Ｘ↑［４］Ｒ↑［２］（（Ｘ↑［２］）↓［ｐ］Ｌ）↓［ｎ］是分子量低于４００００Ｄ、优选低于３００００Ｄ、尤其是低于２００００Ｄ的多螯合剂片段，每个这样的部分优选是相同的；ｐ是０或１；Ｘ↑［２］，如果存在，是连接剂部分，可代谢裂解释放单螯合剂片段；每个Ｌ是一个大环螯合剂部分，其中大环骨架优选９至２５元环，并优选为任选氧或硫杂的多氮杂环烷；Ｒ↑［２］（（Ｘ↑［２］）↓［ｐ］）↓［ｎ］是直链或支链骨架部分，优选在每个Ｌ基团和它连接的Ｘ↑［１］部分之间提供多至２０个碳原子的一个链，并在由此连接的每对Ｌ基团间提供多至２５个碳原子的一个链，这些链一般是氮和／或氧和／或硫杂碳链；每个ｎ是至少为２的整数，优选２至２５，特别是２至１２；且每个ｍ是至少为２的整数，优选２至２００，特别是３至１００，这样在式（Ⅰ）多螯合剂中Ｌ基团的总数至少为２０，优选５０至２００），分子量至少为３００００Ｄ，优选至少４００００Ｄ，特别优选５００００至１５００００Ｄ。本发明专利技术也提供了式（Ⅰ）化合物的金属螯合物和盐。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及多螯合剂(polychelants)、相应的双官能团多螯合剂(如螯合剂的位点定向大分子共轭物)及其螯合物和盐、以及它们在医学特别是诊断成像领域的应用。多螯合剂在用磁共振成像(MRI)、X射线、γ闪烁扫描术和CT扫描进行体内检测时，对增强所选择的哺乳动物器官、组织、细胞等的图像特别有用。这是由于它们提高了成像性和位点特异性。多螯合剂在这些成像方式中也特别适用于作为血管内的造影剂、血池(blood pool)试剂。由此它们可用于各种血管成像技术中，例如磁共振血管造影术；测量血流速度和血流量；根据正常组织血管分布不同来检测和定性各种损伤；评价肺病的肺成像；及输血研究。多螯合剂也适用于金属解毒、放射性同位素治疗和诊断的核医学领域。医学成像方法，如MRI、X射线、γ闪烁扫描术和CT扫描，已成为疾病的诊断和治疗中极其重要的工具。在特定成像的类型中，如X射线，对体内某些部分的成像依赖于这些部分(如骨)的内在特征与周围组织的不同。而其它器官和解剖部分当通过某些成像技术特地使光线增强时才可看见。一种能提供多种解剖部分图像的技术牵涉到增强生物靶图像的金属。这种方法能产生或增强特定器官和/或肿瘤或体内其它这种位点的图像，同时能减弱背景，并减弱由于在不需要的位点上光线随之增强而产生的干扰。多年来，研究者们认识到将多种金属螯合能提高这些金属的生理耐受剂量，便可用于体内增强身体各部分的图像(例如，C.D.Russell and A.G.Speiser，J.Nucl.Med.211086(1988)和美国专利4,647,447(Gries et al.))。但是，这些简单的金属螯合物图像增强剂，若不进一步修饰，一般说来就不能提供任何特别有效的位点特异性。为生产位点特异性治疗剂或诊断剂，人们广泛推荐将金属螯合物与组织或器官的靶分子(如蛋白质等生物分子)结合。很多这样的双官能团螯合剂，借助其螯合部分能强力结合治疗或诊断用的金属离子，并由于该位点特异性分子组份的存在，使它们能向所需的身体位点选择性地输送螯合的金属离子，这样的螯合剂是已知的或在文献中已有报道。例如，在MRI对比剂领域中，即使是相对早期的出版物，如GB-A-2169598(Schering)和EP-A-136812(Technicare)也已建议过将双官能团螯合剂的顺磁金属螯合物用作对比剂。螯合剂部分与位点特异性大分子的连接方式有几种。例如Krejcarek等的混合酸酐方法(Biochemical and Biophysical Research Communications77581(1977))；Hnatowich等的环酸酐方法(见Science 220613(1983)及其它)；Meares等的骨架衍生方法(见Anal.Biochem.14268(1984)及其它-一种由Schering在EP-A-331616中用来生产作为MRI或X射线对比剂的位点特异性多螯合剂的技术)及例如Amersham(见WO-A-85/05554)和Nycomed(见EP-A-186947及其它)使用的连接分子方法。这些都用来生产用作MRI对比剂的双官能螯合剂的金属螯合物。为此，Krejcarek等(supra)公开了聚氨基聚羧酸(PAPCA)螯合剂，特别是DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)结合蛋白的方法，例如结合人血清白蛋白(HSA)，是通过将PAPCA的盐与氯甲酸异丁基酯(IBCF)反应并将IBCF-PAPCA的加成物与蛋白质反应。他们的目的是将每个人血清白蛋白分子连接一个放射性金属以达到测量生物功能的目的。不同成像技术位点特异性的应用都需要(或能)通过利用许多适当的金属离子与位点定向大分子相结合得以加强。例如，据信在靶组织中水质子的T1舒张期减少50％，需要有效的MRI对比剂。考虑到抗体对它们抗原的亲和性及在靶组织中这些抗原的浓度，已计算出每个抗体分子必需携带一定数量的顺磁中心才将T1减少到这样的水平。(见Eckelman等，NATO ASI Series，Series A，152571(1988))。Unger等在Investigative Radiology 20693(1985)中分析了用结合Gd-DTPA的抗-CEA单克降抗体来加强肿瘤的磁共振成像。当每个抗体分子结合4个Gd原子时，他们未发现加强现象，并预计成像金属原子与大分子的比例需要很大才能有效。同样，Schreve和Aisen在Mag.Res.in Medicine 3；336(1986)中推断，用所述的技术运送到人的某一肿瘤的顺磁离子浓度，必定是大剂量的。对成像的这个发现极大地限制了它的使用。但对位点特异性图像的加强来说，重要的是这样的双官能团螯合剂的螯合物由于螯合剂部分的结合而不会破坏组织或器官靶向部分的位点特异性。当双官能团螯合剂只含有一个螯合剂部分时，一般这并不是严重的问题；但当试图通过在单个位点特异的大分子上结合几个螯合剂部分来制备双官能团多螯合剂时，发现不仅可使螯合剂与位点特异的大分子的最大比例受到相当的限制，就连当该比例升高时，所得双官能团多螯合剂的位点特异性也降低。依然有人几经周折试图制备这样的双官能团多螯合剂，其每个位点特异的大分子上螯合剂数量有了增加。就此，Hnatowich等(supra)使用了螯合剂DTPA的环酸酐将其连接至蛋白质上。这是一个相对简单的一步合成方法，已被很多研究者采用。但是，由于在起始物中有两个环酐基团，大分子的广泛交联会导致产生不容易定性的共轭物(见Hnatowich等，J.Immunol.Methods65147(1983))。此外，这种方法与Krejcarek的混合酸酐方法有同样的缺点，即无法控制由于多几个螯合剂部分的加入而破坏与它们连接的大分子的位点特异性。为了解决这些问题，即向位点特异的大分子连接大量的螯合剂部分而又不破坏其位点特异性，也就是不干扰其结合位点(一个或多个)，有很多提议使用骨架分子，向该骨架分子连接大量的螯合剂部分而产生一个多螯合剂，然后一个或多个多螯合剂可结合至位点特异的大分子上产生双官能团多螯合剂。因此，现已常规使用Hnatowich等(supra)的环酸酐结合技术来制备双官能团多螯合剂，其中螯合剂部分是开链PAPCAs(如EDTA和DTPA)的残基，且其中骨架分子是聚胺如聚赖氨酸或聚乙烯亚胺。例如，Manabe等在Biochemica etBiophysica Acta 883460-467(1986)中报导了使用环酸酐方法将多达105个DTPA残基连接至聚-L-赖氨酸骨架上，并用2-吡啶基二硫化物连接剂将聚赖氨酸-聚DTPA的多螯合剂连接至单克隆抗体(抗-HLA IgGl)上，每个位点特异的大分子达到多达约42.5个螯合剂(DTPA残基)的取代。Torchlin等在Hybridoma 6229-240(1987)中也报导了将DTPA和EDTA连接至聚乙烯亚胺和聚赖氨酸骨架上，然后将其连接至肌球蛋白-特异单克隆抗体或其Fab片段上，从而制备了用于MRI闪烁扫描术的双官能团多螯合剂。在Manabe和Torchlin已报告双官能团多螯合剂制备的同时，由Manabe采用的环酸酐路线提出了交联及由此而产生的品质鉴定问题，及Torc本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物、其金属螯合物或盐Ｒ↑［１］（Ｘ↑［１］Ｒ↑［２］（（Ｘ↑［２］）↓［ｐ］Ｌ）↓［ｎ］）↓［ｍ］ （Ⅰ）其中Ｘ↑［１］是连接剂部分，可代谢裂解释放Ｒ↑［１］Ｘ↑［３］↓［ｍ］和Ｘ↑［４］Ｒ↑［２］（（Ｘ↑［２］）↓［ｐ］ Ｌ）↓［ｎ］片段，该片段中Ｘ↑［３］和Ｘ↑［４］为Ｘ↑［１］的裂解残基，Ｒ↑［１］Ｘ↑［３］↓［ｍ］是生物耐受的聚合物，Ｘ↑［４］Ｒ↑［２］（（Ｘ↑［２］）↓［ｐ］Ｌ）↓［ｎ］是分子量低于４００００Ｄ的多螯合剂片段；ｐ是０或１；Ｘ↑ ［２］，如果存在，是连接剂部分，代谢裂解释放单螯合剂片段；每个Ｌ是一个大环螯合剂部分，其中大环骨架优选９至２５元环；Ｒ↑［２］（（Ｘ↑［２］）↓［ｐ］）↓［ｎ］是直链或支链骨架部分；每个ｎ是至少为２的整数，每个ｍ是至少为２的整数 ，这样在式Ⅰ多螯合剂中Ｌ基团的总数至少为２０；式Ⅰ化合物的分子量至少为３００００Ｄ。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：劳伦斯马杰鲁姆，琼卡瓦尔霍，马莎加里蒂，杰里D费尔曼，
申请(专利权)人：耐克麦德瑟鲁塔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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