分枝状聚合体化合物制造技术

本发明专利技术提供了一种分枝状聚合体化合物，它含有一个分枝状聚合体骨架部分，其上连接多个诊断或治疗活性部分，其特征在于所说化合物的分子骨架含有至少一个生物可降解的切割位点，以致于在切割时所说的活性部分以肾脏可排泄形式释放。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的治疗或诊断用的分枝状聚合体化合物(dendrimericcompound)，及其在医学领域(包括诊断成象领域)中应用。螯合剂及其金属螯合物已长期用于治疗和诊断医学中，最为突出的是用于金属解毒、放射性同位素的治疗性传递，特别是用于诊断成像。医学成像技术，例如，MRI、X线、γ闪烁显像、和CT扫描，已成为诊断和治疗疾病的极其重要的工具。某些内部器官的成像是借该器官(如骨骼)的固有特性，使之在具体的成像类型中(如X线)与周围组织区别开。而其它器官和解剖学结构只有通过特定的成像技术使其局部光线加强而成可见的影像。研究人员许多年来一直认为将多种金属进行螯合可以增加这些金属的生理耐受剂量，从而能够允许它们用于体内作为对比剂以增强身体组织结构的成像(如，参见，C.D.Russell and A.G.Speiser，J.Nucl.Med.211086(1988)和美国专利No.4,647,447(Gries等分))。尽管如此，这些简单的金属螯合成像加强剂，在不进行进一步改进的情况下，一般不能提供任何十分显著的部位特异性。近些年来已经在以螯合物为基础的对比剂领域取得了许多进展，并且已开发出了新的与众不同的螯合剂，它具有特殊的具体用途，例如，可以使靶器官、血流、轴索传递等成像。例如，使用亲脂性对比剂通过MRI使肝胆系统选择性成像，或通过靶特异性生物分子，如抗体，与螯合剂基团偶合，将该对比剂靶作用到身体的特定器官或部位。最近的研究已致力于生产具有金属螯合位点多样性的螯合剂，包括靶特异性位点定向性螯合剂。这可以通过创制一种低聚螯合剂来实现，如NycomedSalutar，Inc.在WO-91/05762中所述，它具有一种线性或分枝状的低聚体结构，含有可变性螯合剂和连续基团或者，如同Nycomed Salutar，Inc.在Wo-90/12050和Torchlin等人在Hybridoma，6229-240(1987)中所述，将多个螯合剂基团连接到骨架或载体结构上形成多聚螯合剂“放大体”。这种骨架可以含有一种简单的链状聚合物，如，聚胺或多肽，或一种分枝状聚合体(如，Tomalia等人在polymer Journal17117(1985)和US-A-4587239中所述的一种星芒分枝状聚合体)。为了制备一种位点特异性多聚螯合剂，可以将一种或多种这类带有骨架分子的螯合剂基团结合到一种位点定向的大分子上，如，一种蛋白质上。多聚螯合剂的优点是每个分子上可以结合几个金属离子，从而增加了金属离子向靶位点或区域的传递，又能够更有效地将治疗或诊断金属靶作用于位点，而达到增强对比剂效果的目的。再者，鉴于它们体积的增加，可溶性含金属的多聚螯合剂在体内具有独特的定位性和生物分布作用，使得它们可以特别适用于作为所谓的“血池”性对比剂；由于它们的不成粒性和相对高的分子量，这种多聚螯合剂不会立即分散到血管外的空间中(如同最近在MRI对比加强中所用的单体螯合物如Gd DTPA-BMA和Gd DTPA的情况一样)，而是在血池中保持循环。这种在血管内停留时间的延长意味着多聚螯合剂可以作为靶特异性血池试剂而不需结合到位点特异性生物分子上。尽管如此，虽然这代表了相当先进的技术，但是这种多聚螯合剂并不十分令人满意。特别是人们已经注意到多聚螯合剂不能在体内进行快速的充分代谢，并且在某些情况下会被认为是小颗粒或蛋白样物质，从而将其从血液中清除进入肝脏。这种现象的一种潜在严重后果是多聚螯合剂在体内的含量会增加累积到不可接受的有毒程度。而实际上，文献中已经报道了合成聚合物在细胞内的滞留，特别是在肝细胞中的滞留(参见，如，Biochim BiophysActa 587282(1979))。因此，仍然需要研究新的和改进的多聚螯合剂分子。本专利技术试图满足这一需求，特别是提供改进的放大型多聚螯合剂分子，以生物清除率而言具有理想的药效学特性。我们已发现通过形成以分枝状聚合体为基础的分子，并在其中建立生物降解切割位点，可以改善生物分散性和生物清除率。所得到的这种结构，根据所选择的载在分枝状聚合体框架上的活性部位而可以用作各种诊断或治疗试剂，并可以将其设计得能够达到所需要的分散和清除目标。因此，本专利技术的一方面是提供一种分枝状聚合体化合物，它含有一个分枝状聚合体骨架结构，其上连接有多个诊断或治疗活性基团(例如，能够与金属离子配位的螯合剂基团)，其特征在于该化合物的分子骨架结构含有至少一个生物降解切割位点，以致于在将其切割时所说的活性基团以肾脏可排泄形式释放，并且优选的是该分枝状骨架结构或其片段也以肾脏可排泄形式释放。在本专利技术的化合物中，生物降解位点可以是远离分枝状聚合体的骨架结构，但是优选的实施方案是在骨架结构上有该位点，特别是在分枝部位上。用一个核心单体，即具有至少两个，优选2-20个，特别优选3-12个聚合位点的0级分枝状聚合体，形成一种分枝状聚合体(或级联式)高分子，如形成本专利技术化合物中的骨架部分，向其上连接具有至少3个聚合位点的单体，结果形成分枝位点。随着每个分枝继续生成分枝，即形成新一“级”的分枝状聚合体。因此，分枝状聚合体典型的是一种具有多价核心的聚合物，该多价核心与至少两个分枝状聚合体的“分枝”以其价结合。对于本专利技术的化合物来说，优选0-8级，特别优选3-6级分枝状聚合体结构。如果该结构带有如下所述的生物分布修饰剂如PEG，则优选4级聚合体，而没有这种修饰剂的情况下，特别优选4和5级聚合体。通过向分枝状结构，如在分枝部位或在分枝状聚合体的臂上，结合上一些生物可降解键，可以使分枝状聚合体骨架具有生物可降解性。这些键可以是有机或无机官能团，但在本专利技术的优选实施方案中，分枝状聚合体骨架的至少一个分枝位点是生物可降解的，并且含有一个多原子结构，在其骨架结构中含有至少一个杂原子。这种生物可降解分枝位点在本专利技术中称之为无机生物可降解位点或结构。优选这种生物降解位点是朝向分枝状聚合体的核心，例如，在低级分枝位点或分枝上，如第1、2、3级分枝位点或分枝上。通过这种方式，分枝状聚合体的生物降解可以引起分枝状聚合物骨架的分段，如，产生可被肾脏排泄的片段。优选的生物降解(一个或多个)位点是位于分枝状聚合体结构中在降解时能够产生比较均匀片段的位点。在一个简单的实施方案中，该化合物在分枝状聚合体的核心可以有一个初级的生物降解位点，并且在下面的讨论中，生物可降解的分枝位点一般指分枝状聚合体的核心。在另一个优选实施方案中，本专利技术的分枝状化合物可以具有一个以上的生物可降解位点。特别优选的是该位点的排列使第一个生物可降解位点(或第一组位点)朝向该化合物的外周，而第二个(或组)位点位于或进一步朝向核心，等等。通过这种方式，生物降解可以按逐级方式进行，在外部降解位点发生降解时，内部生物降解位点可变得更加暴露(以易于降解)。特别优选的是，在这种化合物中，外部的降解位点位于或接近于活性基团连接点，以致于在体内低分子量的可快速清除的基团从分枝状聚合体结构上断裂下来，而该分枝状聚合体结构本身则进一步分解。对于这类化合物来说，生物降解位点可以全部在生物可降解无机结构的分枝点上。尽管如此，也可以由生物可降解的有机结构，如酯、氨基甲酸酯、双酯或二硫连接基团，直接或间接连接到分枝点或分枝状聚合体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分枝状聚合体化合物或其盐，它含有一种分枝状聚合体骨架部分，其上连接多个有诊断或治疗活性的部分，其特征在于所说化合物的分子骨架含有至少一个生物降解切割位点，以致于在切割该位点时所说的活性部分以肾脏可排泄的形式释放。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：拉里马杰拉姆，布赖恩坎皮恩，杰里D费尔曼，马莎加里蒂，
申请(专利权)人：耐克麦德瑟鲁塔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]