一种硫酸双氢链霉素的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种硫酸双氢链霉素的制备方法，属于半合成抗生素的生产制备工艺，包括酸处理、离子交换、大孔伯氨基树脂吸附、氢化、二次离子交换、混合床提纯、活性炭处理、纳滤膜浓缩、活性炭脱色、超滤膜处理和喷雾干燥步骤，本发明专利技术减少了制备过程中的草酸用量、提高了还原剂的利用率、降低了生产成本、提高了生产效率，能够很好地满足工业化生产的需要，提高了硫酸双氢链霉素的产品纯度、质量合格率和总收率。

Preparation method of streptomycin sulfate

The invention discloses a preparation method of dihydrostreptomycin sulphate, which belongs to the semi synthetic antibiotic production preparation process, including acid treatment, ion exchange, macroporous resin adsorption, primary amine hydrogenation, two mixed bed ion exchange, purification, activated carbon treatment, nanofiltration membrane concentration, active carbon, ultrafiltration membrane treatment and spray drying steps, the invention reduces in the process of preparation of oxalic acid amount, improve the utilization rate of the reducing agent, reduces the production cost, improve production efficiency, can well meet the needs of industrial production, improve the dihydrostreptomycin sulphate product purity, quality yield and total yield.

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸双氢链霉素的制备方法
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，尤其是一种硫酸双氢链霉素的制备方法，属于半合成抗生素的生产制备工艺。
技术介绍
链霉素(Streptomycin)是赛尔曼·瓦克斯曼于1944年从灰色链霉菌培养液中分离出来的一种碱性抗生素，具有抗结合杆菌特性，也可在兽药和农药中用作杀菌剂。其分子结构是由链霉胍、链霉糖和N-甲基-L-葡萄糖胺三部分以苷键相连而成的，分子式为C21H39N7O12。硫酸双氢链霉素是将链霉素的醛基加氢还原为醇羟基，并将其转化为硫酸盐形式，能够很好地克服链霉素稳定性差的问题，而且其抗菌谱与链霉素类似。双氢链霉素可由湿链霉菌直接发酵产生，但由于双氢链霉素中不含醛基，因此无法通过大孔伯胺基树脂或者D401螯合树脂进行吸附提纯，导致产品纯度难以提高。目前普遍使用的是半合成法制备双氢链霉素，即先通过链霉菌发酵得到链霉素，再将其中的醛基进行还原，主要采用的还原方法有氢气催化反应法、电解还原法和还原态氢还原法。其中，氢气催化法须在高温、高压并有催化剂的条件下进行，对设备要求较高，制备难度也较大。电解还原法是将链霉素置于阴极槽中，通过加以适当电流起到还原作用，但该法需要消耗大量的电能，且反应效率较低。还原态氢还原法生产双氢链霉素可以在常温常压下进行，但现有的制备工艺普遍存在草酸消耗量高、还原剂利用率低、产品纯度差、合格率低和质量不稳定等问题。
技术实现思路
本专利技术需要解决的技术问题是提供一种硫酸双氢链霉素的制备方法，能够在常温常压下反应、减少草酸用量、降低生产成本、提高还原剂利用率和生产效率，并能达到很高的产品纯度、质量合格率和总收率。为解决上述技术问题，本专利技术所采用的技术方案是：提供了一种硫酸双氢链霉素的制备方法，包括如下步骤：a.将链霉素发酵液进行酸处理后，加热至60～85℃，再通过离心或过滤去除不溶物，然后用氢氧化钠调节pH至7.0～8.5，制得链霉素原液；b.将链霉素原液用弱酸性阳离子交换树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用稀硫酸洗脱，制得硫酸链霉素洗脱液；c.将链霉素洗脱液用大孔伯胺基树脂吸附饱和后，用无盐水或纯化水洗涤并压干，再用稀硫酸循环解析，制得硫酸链霉素解析液；d.将硫酸链霉素解析液用氢氧化钠调节pH至6.5～8.0后，加入还原剂，再用硫酸调节pH至7.0～7.5，制得硫酸链霉素氢化液；e.将硫酸链霉素氢化液用弱酸性阳离子交换树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用稀硫酸洗脱，制得硫酸双氢链霉素洗脱液；f.将硫酸双氢链霉素洗脱液正向通入混合床离子交换树脂，制得硫酸双氢链霉素提纯液；g.将硫酸双氢链霉素提纯液用氢氧化钙调节pH至4.0～6.0后，加入质量体积比为0.5～2.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素滤后液；h.将硫酸双氢链霉素滤后液用纳滤膜浓缩制得硫酸双氢链霉素浓缩液；i.在硫酸双氢链霉素浓缩液中，加入质量体积比为1.0～5.0％的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素脱色浓缩液；j.将硫酸双氢链霉素脱色浓缩液用截留分子量为4000～8000D的超滤膜过滤，制得硫酸双氢链霉素成品浓缩液；k.将硫酸双氢链霉素成品浓缩液喷雾干燥，制得硫酸双氢链霉素成品粉。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤a中酸处理是按6～16kg/m3的比例将草酸加入链霉素发酵液中，然后用硫酸调节pH至2.5～3.5；所述大孔伯胺基树脂为D303或D318树脂。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述稀硫酸的浓度为5.0～10.0％，所述弱酸性阳离子交换树脂为羧酸型阳离子交换树脂，且为钠型。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述羧酸型离子交换树脂为110树脂、D152树脂或D150树脂中的任一种。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤b和e中所述稀硫酸的浓度为5.0～6.5％，步骤c中所述稀硫酸的浓度为7.0～9.0％。本专利技术技术方案的进一步改进在于：步骤d中所述还原剂为硼氢化钾或硼氢化钠，加入比例为5.0～8.0g/亿单位，加入前还原剂按质量体积比为10～15％溶解于0.05～2.0g/ml的氢氧化钠、氢氧化钾或氨水溶液中。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述混合床离子交换树脂为氢型，由高交联度强酸性阳离子交换树脂和弱碱性阴离子交换树脂按体积比为1:0.3～1混合组成。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述混合床离子交换树脂的使用方式为2～4个混合床离子交换树脂串联使用，所述高交联度强酸性阳离子交换树脂为1×25树脂、1×16树脂或1×14树脂中的任一种，弱碱性阴离子交换树脂为703树脂。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述纳滤膜截留分子量为300～500D或150D，所述超滤膜为中空纤维、平板膜或卷式膜中的任一种。本专利技术技术方案的进一步改进在于：所述喷雾干燥采用二流式气流雾化器或三流式气流雾化器。由于采用了上述技术方案，本专利技术取得的技术进步是：本专利技术先将链霉素初步提纯，尽量去除杂质干扰后再对链霉素进行还原，提高了还原剂利用率，分离纯化的过程采用多种离子交换树脂和滤膜共同配合，逐步去除杂质、色素、细菌内毒素和热原质等，具有反应步骤合理、操作简便、可重复循环使用和节能环保的特点，能够很好地满足工业化生产的需要，并最终制得高纯度、高合格率和高质量稳定性的硫酸双氢链霉素产品，能够在常温常压下反应、减少草酸用量、降低生产成本、提高还原剂利用率和生产效率，与传统的制备方法相比具有明显优势。本专利技术步骤a中仅使用少量草酸与发酵液中的钙镁离子生成沉淀，调节pH主要通过硫酸，由于硫酸比草酸价格更低且酸性更强，因此使用草酸和硫酸两种酸共同对发酵液进行酸化，能够节约大量草酸，减少酸化成本。将pH调至2.5～3.5并加热至60～85℃后，可使发酵液中的酸性蛋白等杂质发生凝结，且不会破坏链霉素活性，再通过离心或板框过滤，即可有效去除发酵液中残留的固体悬浮物、不溶性菌丝、培养基残渣以及其他各种不溶性杂质。最后用氢氧化钠将过滤后的澄清液或离心后的上清液中和至pH7.0～8.5，使阳离子交换树脂吸附达到更好的效果。本专利技术步骤b中使用的羧酸型阳离子交换树脂能够有效吸附呈碱性的链霉素分子，树脂采用钠型，优选为110树脂、D152树脂或D150树脂中的一种，具有目标物链霉素的吸附选择性强、吸附速率高的优点，并且正向或反向通入均可。链霉素原液经过羧酸型阳离子交换树脂后，大部分无机离子、蛋白质和色素等杂质能够去除。链霉素在稀硫酸中溶解度很高，洗脱速率快，使用成本低。将树脂用水洗涤后，使用少量稀硫酸进行洗脱，可有效对链霉素进行浓缩富集，洗脱后浓度可提高15～20倍。洗脱后链霉素成为硫酸盐的形式，性质更加稳定。步骤c中采用先将链霉素洗脱液用大孔伯胺基树脂D303或D318进行吸附提纯，再用还原剂还原其中的醛基的方法，能够有效提高产品纯度，而且减少了还原剂的使用。大孔伯胺基树脂能与链霉素洗脱液中含有醛基的链霉素发生希夫碱反应，对其进行选择性吸附，但不能与其他不含醛基的杂质反应，如链霉胺、链霉胍、双氢链霉糖等，从而使不能被吸附的杂质透过，达到有效去除杂质的作用。而如果将还原步骤提前到吸附步骤之前，不仅会浪费还原剂，而且由于还原后的双氢链霉素中已不含醛基，则无法被大孔伯胺基树脂吸附。洗涤使用无盐水或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a.将链霉素发酵液进行酸处理后，加热至60～85℃，再通过离心或过滤去除不溶物，然后用氢氧化钠调节pH至7.0～8.5，制得链霉素原液；b.将链霉素原液用弱酸性阳离子交换树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用稀硫酸洗脱，制得硫酸链霉素洗脱液；c.将链霉素洗脱液用大孔伯胺基树脂吸附饱和后，用无盐水或纯化水洗涤并压干，再用稀硫酸循环解析，制得硫酸链霉素解析液；d.将硫酸链霉素解析液用氢氧化钠调节pH至6.5～8.0后，加入还原剂，再用硫酸调节pH至7.0～7.5，制得硫酸链霉素氢化液；e.将硫酸链霉素氢化液用弱酸性阳离子交换树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用稀硫酸洗脱，制得硫酸双氢链霉素洗脱液；f.将硫酸双氢链霉素洗脱液正向通入混合床离子交换树脂，制得硫酸双氢链霉素提纯液；g.将硫酸双氢链霉素提纯液用氢氧化钙调节pH至4.0～6.0后，加入质量体积比为0.5～2.0%的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素滤后液；h.将硫酸双氢链霉素滤后液用纳滤膜浓缩制得硫酸双氢链霉素浓缩液；i.在硫酸双氢链霉素浓缩液中，加入质量体积比为1.0～5.0%的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素脱色浓缩液；j.将硫酸双氢链霉素脱色浓缩液用截留分子量为4000～8000D的超滤膜过滤，制得硫酸双氢链霉素成品浓缩液；k. 将硫酸双氢链霉素成品浓缩液喷雾干燥，制得硫酸双氢链霉素成品粉。...

【技术特征摘要】
1.一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其特征在于包括如下步骤：a.将链霉素发酵液进行酸处理后，加热至60～85℃，再通过离心或过滤去除不溶物，然后用氢氧化钠调节pH至7.0～8.5，制得链霉素原液；b.将链霉素原液用弱酸性阳离子交换树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用稀硫酸洗脱，制得硫酸链霉素洗脱液；c.将链霉素洗脱液用大孔伯胺基树脂吸附饱和后，用无盐水或纯化水洗涤并压干，再用稀硫酸循环解析，制得硫酸链霉素解析液；d.将硫酸链霉素解析液用氢氧化钠调节pH至6.5～8.0后，加入还原剂，再用硫酸调节pH至7.0～7.5，制得硫酸链霉素氢化液；e.将硫酸链霉素氢化液用弱酸性阳离子交换树脂吸附饱和后，用软水、无盐水或纯化水洗涤，再用稀硫酸洗脱，制得硫酸双氢链霉素洗脱液；f.将硫酸双氢链霉素洗脱液正向通入混合床离子交换树脂，制得硫酸双氢链霉素提纯液；g.将硫酸双氢链霉素提纯液用氢氧化钙调节pH至4.0～6.0后，加入质量体积比为0.5～2.0%的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素滤后液；h.将硫酸双氢链霉素滤后液用纳滤膜浓缩制得硫酸双氢链霉素浓缩液；i.在硫酸双氢链霉素浓缩液中，加入质量体积比为1.0～5.0%的针剂活性炭，过滤后所得滤液为硫酸双氢链霉素脱色浓缩液；j.将硫酸双氢链霉素脱色浓缩液用截留分子量为4000～8000D的超滤膜过滤，制得硫酸双氢链霉素成品浓缩液；k.将硫酸双氢链霉素成品浓缩液喷雾干燥，制得硫酸双氢链霉素成品粉。2.根据权利要求1所述的一种硫酸双氢链霉素的制备方法，其特征在于：步骤a中酸处理是按6～16kg/m3的比例将草酸加入链霉素发酵液中，然后用硫酸调节pH至2.5～3.5。...

【专利技术属性】
技术研发人员：武仲涛，郝宝员，任刚，孙丙林，张伟，贾啸静，程曜峰，张志江，张天兵，彭敬梅，
申请(专利权)人：华北制药华胜有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13