一种关节腔注射用阿普斯特凝胶剂及其制备方法技术

本发明专利技术主要提供了一种关节腔注射用阿普斯特凝胶剂及制备方法，以具有温度敏感反向凝胶性质的聚合物为载体材料，将药物分散或溶解在载体材料的水溶液中。温度低于体温时，样品以溶胶的形式存在，可通过普通注射器注入体内；在注射部位温度升高至体温时，由溶胶转变成半固体的凝胶，随着载体材料的缓慢溶解，药物以缓慢的速率从凝胶中释放出来，药物的缓释时间可持续数周至数月。药物的释放速率可以通过改变凝胶材料的种类、浓度、比例和分子量来实现。凝胶剂给药间隔长，制备过程简单，制备工艺成熟，适合工业化大生产。

With Apusite gel and its preparing a joint cavity injection preparation method

The invention mainly provides Apusite gel and a preparation method of intra-articular injection, with the gel properties of reverse temperature sensitive polymer as carrier material, drug dispersed or dissolved in aqueous solution of carrier materials. The temperature lower than the temperature when the sample in sol form, can be injected into the body through the ordinary syringe; at the injection site temperature to the temperature, the sol transformed into semi solid gel, with slow dissolution of carrier materials, drugs at a slow rate from the gel is released, the release time of sustainable weeks and months of drugs. The rate of drug release can be achieved by varying the type, concentration, proportion, and molecular weight of the gel. The gel has long interval of administration, simple preparation process and mature preparation process, and is suitable for industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种关节腔注射用阿普斯特凝胶剂及其制备方法
本专利技术属于医药
，提供了一种关节腔注射用阿普斯特凝胶剂及其制备方法。
技术介绍
2014年3月21日，美国FDA批准Celgene公司的阿普斯特(Apremilast)用于活动性银屑病关节炎(PsA)成年患者的治疗，是FDA批准上市的第一个可口服的PsA治疗药物。2014年9月，美国FDA又批准阿普斯特用于适合光疗法和全身治疗的中、重度斑块状银屑病患者的治疗。阿普斯特已上市剂型为速释片剂，每天需服用两次。接受阿普斯特片治疗常见不良反应包括腹泻、恶心、头痛、上呼吸道感染(发生率>5％)。此外，临床研究中发现阿普斯特片治疗后患者抑郁症风险增加，体重减轻明显，使得阿普斯特治疗终止。因此，为降低阿普斯特片消化系统、神经系统等不良反应的发生，增加患者用药的依从性，以临床需求为向导，有必要开发局部应用的长效药物制剂。关节腔注射给药可以将药物直接作用于靶部位，提高局部药物浓度，避免体内生理转运屏障，改变药物的分布模式，以小剂量发挥药效，降低全身给药的毒副作用，因此在关节炎的治疗中具有广泛地应用。这种制剂具有多种优势：缓释长效、可降低药物在关节腔的清除率、可减少大剂量药物的刺激性、可避免反复给药的感染、药物仅需在注射部位有活性、降低毒副作用等。该类制剂数日甚至数周注射一次，显著增强药物有效性与安全性。专利CN101112378A、CN101940587B和CN104208014A等均公开了关节腔内注射给药治疗关节炎的方法。温度敏感型原位凝胶是一种依赖温度而发生相转变的凝胶。它在储藏条件下是自由流动的液体，注射进入人体后可填充于组织间隙，迅速发生相转变，在注射部位形成半固体状态凝胶，达到局部给药或延缓药物释放的目的。它具有可注射、创伤小、控制药物释放等优点，适用于体内局部注射给药。泊洛沙姆(Poloxamer)是研究最深入的制备温度敏感原位凝胶的高分子材料。目前专利和文献资料报道的凝胶的主要基质材料多为泊洛沙姆407(商品名为F127)，如CN1230108A、CN101185650A、CN1593386A、CN1377706A、CN100422268C等。其中，浓度为30％～40％的泊洛沙姆407水溶液具有受热反向胶凝的性质，即冷藏温度下是自由流动的液体，而室温或体温时形成澄明的凝胶。
技术实现思路
本专利技术的目的是为治疗银屑病关节炎提供一种关节腔注射用阿普斯特凝胶剂，改善阿普斯特口服片剂所带来的多种弊端，以达到局部给药降低药物不良反应，减少给药次数提高病人用药的顺应性，改善释药行为而提高疗效，并发挥更好地协同治疗活动性银屑病关节炎的效果。将阿普斯特制备成缓释凝胶，减少频繁给药；通过关节腔注射，直接针对病灶给药，缓慢释放，可降低全身性不良反应的发生，扩宽该药物的临床应用价值。本专利技术还提供了关节腔注射用阿普斯特凝胶剂的处方，含有阿普斯特和生物可降解性的高分子聚合物、渗透压调节剂和溶剂。高分子聚合物为凝胶材料，首选壳聚糖、聚乳糖-羟基乙酸、泊洛沙姆或异丙基丙烯酰胺中的一种或者多种混合物，最优选泊洛沙姆407。渗透压调节剂可选自药学上可接受的种类，优先但不限于氯化钠、葡萄糖、山梨醇、甘油、PEG、丙二醇等，最优选甘油。溶剂可选自药学上可接受的种类，优选纯净水。处方中还可以加入凝胶调节剂和助溶剂等药学上可接受的辅料，凝胶调节剂优选泊洛沙姆188；助溶剂优选蛋黄卵磷脂和/或磺丁基倍他环糊精。本专利技术优选的处方组成为：本专利技术还提供了关节腔注射用阿普斯特凝胶剂的制备方法，含有阿普斯特和生物可降解性的高分子聚合物，通过高剪切混合溶解的方式制成。上述药物分散、溶解于凝胶材料中，凝胶材料的浓度和载药量不受限制，除非影响到聚合物的胶凝行为，使其不能形成凝胶或限制其临床使用。上述的凝胶均具有温度敏感反向胶凝性质，当温度低于体温时，以纳米混悬液形式存在，将纳米凝胶注射到关节腔内，在体内达到相转变温度下形成原位凝胶。在注射部位温度升高至体温，制剂由纳米混悬液转变成凝胶，延长药物的释放时间。本专利技术的关节腔注射用阿普斯特凝胶剂的制备方法是，在温度低于30℃的条件下，将凝胶材料等药学上可接受的辅料加入到纯净水中，搅拌形成溶胶溶液；然后加入阿普斯特，用高速剪切乳化机进行混合溶解，再离心取上清液，经膜过滤除菌即制得本品。一些实施例中，在温度低于30℃的条件下，将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品。另一个实施例中，在温度低于30℃的条件下，将泊洛沙姆407、蛋黄卵磷脂、磺丁基倍他环糊精和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品。另一个实施例中，在温度低于30℃的条件下，将泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、蛋黄卵磷脂、磺丁基倍他环糊精和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品。阿普斯特体外释放测定条件为，将本品密封于透析膜中，透析膜截留分子量为7000Da，桨板转速25rpm，温度37℃，释放介质为pH7.4磷酸盐缓冲液，平行测定3次取平均值。附图说明附图为实施例1-7和对比例1-2的释放曲线图具体实施方式以下通过具体实施例来对本专利技术进行更详细的说明，说明书中涉及的百分比均为重量百分比，本专利技术的范围并不限于以下实施例。实施例1在30℃以下，取处方量泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合1h，在50rpm搅拌5h溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品(样品1)。实施例2在30℃以下，取处方量泊洛沙姆407和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合1h，在50rpm搅拌5h溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品(样品2)。实施例3在30℃以下，取处方量泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合1h，在50rpm搅拌5h溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品(样品3)。实施例4在30℃以下，取处方量泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甘油加入到纯净水中，搅拌形成泊洛沙姆溶胶溶液。加入阿普斯特后采用12000rpm高速剪切乳化机进行混合1h，在50rpm搅拌5h溶解。10000rpm离心10分钟取上清液，在无菌操作室用0.22μm膜过滤除菌制得本品(样品4)。实施例5在30℃以下，取处方量泊洛沙姆407、泊洛沙姆188和甘油加入到纯净水中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿普斯特凝胶剂，其特征在于，含有阿普斯特、药学上可接受的生物可降解性的高分子聚合凝胶材料、渗透压调节剂和溶剂。

【技术特征摘要】
1.一种阿普斯特凝胶剂，其特征在于，含有阿普斯特、药学上可接受的生物可降解性的高分子聚合凝胶材料、渗透压调节剂和溶剂。2.根据权利要求1所述的凝胶剂，其特征在于，含有阿普斯特、泊洛沙姆407、甘油和纯净水。3.根据权利要求1-2任一项所述的凝胶剂，其特征在于，阿普斯特含量为0.01～0.2％。4.根据权利要求3所述的凝胶剂，其特征在于，阿普斯特含量为0.01～0.2％、甘油含量为2.25％、泊洛沙姆407含量为30～40％。5.根据权利要求1、2、4任一项所述的凝胶剂，其特征在于，还含有凝胶调节剂和/或助溶剂。6.根据权利要求5所述的凝胶剂，其特征在于，凝胶调节剂为泊洛沙姆188，助溶剂为蛋黄卵磷脂、磺丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡平，黄诗贵，余灏，唐美琼，郑强，贺耘，
申请(专利权)人：重庆大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50