聚氨基酸及其生产方法技术

本发明专利技术涉及聚氨基酸、其制备方法及其作为催化剂在α，β－不饱和烯酮或α，β－不饱和砜的环氧化反应中的用途。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及聚氨基酸，其生产方法，及其作为催化剂用于对映选择环氧化的用途。手性非外消旋环氧化物是用于生产光学活性剂和材料的有价值的结构单元(如a)Bioorg.Med.Chem.，1999，7，2145-2156；b)Tetrahedron Lett.(四面体通讯)，1999，40，5421-5424)。文献中对Juliá和Colonna的环氧化方法投入了最大的关注，他们能够表明，富含旋光异构体和非对映体的聚氨基酸(PAS)在含水过氧化氢溶液和NaOH溶液，以及作为溶剂的芳族或卤化烃的存在下，能够催化α，β-不饱和烯酮的对映选择环氧化(Angew.Chem.，Int.Ed.Eng.，1980，19，929-930)。已经描述了用于生产聚氨基酸的各种方法(如Advances inProtein Chemistry(蛋白质化学的进展)，1958，13，243-492；Russ.Chem. Rev.，1965，34，329；Comprehensive Chemical Kinetics(综合化学动力学)，1976，15，583-637)。大多数方法采用无规聚合反应原理，其中合适的氨基酸的N-羧基酸酐(NCA)与引发剂(如胺，水，醇和醇盐)在惰性溶剂(如乙腈，二噁烷，THF，苯)中反应。这样得到具有各种链长的聚氨基酸的混合物，而且该主要产物似乎是具有由NCA和引发剂之间的分子比率计算出的链长的聚氨基酸。聚合反应通常在室温下进行。NCA在升高的温度下聚合反应的例子却相对较少。因此，例如，高分子量膜和纤维往往通过L-丙氨酸-NCA的聚合反应(没有明确加入引发剂)或通过L-亮氨酸-NCA的聚合反应(大气湿气作为引发剂)并在沸腾的苯中制成(DuPont，1957，US 2,789,973)。反应时间据说是1-10天。Ebert等人还描述了类似于此的生产非常高分子量聚氨基酸的方法。在这种情况下，例如，具有平均分子量400000g/mol的聚-L-亮氨酸通过在苯中聚合反应(70摄氏度，不明确加入引发剂)而制成，并研究了其涉及生产纤维和片材时的性能(Progr.Colloid & PolymerSci，1976，60，183-193)。还存在许多用于生产所需N-羧基酸酐并从文献中得知的方法(如Rec.Trav.Chim.Pays-Bas，1954，73，347)。但仅某些聚氨基酸可在Juliá-Colorna环氧化中用作催化剂，因为可实现的反应速率和可能的旋光异构体过量极大地取决于所用的聚氨基酸及其生产方式(如Bioorg.Med.Chem.，1999，7，2145-2156，Tetrahedron(四面体)，1984，40，5207-5211；Chirality，1997，9，198-202)。一般来说，使用平均分子量＜15000g/mol的聚氨基酸。聚氨基酸的催化活性还高度取决于现有的聚氨基酸构象，后者又决定性地受生产方法的影响(如Bull.Chem.Soc.Jpn.，2000，73，2115-2121；J.Org.Chem.，1993，58，6247-6254，Org.Lett.，2001，3，683-686；ibit 2001，3，3839-3842)。目前常用于Juliá-Colonna环氧化的催化剂是D-或L-聚亮氨酸。已成功使用的其它聚氨基酸是，例如，D-和L-新戊基甘氨酸(EP-A 1 006 127)或D-或L-丙氨酸。Juliá发现，通过丙氨酸-NCA与正丁基胺聚合，可以得到一种能够催化烯酮的对映选择环氧化的聚氨基酸(Angew.，Chem.，Int.Ed.Eng.，1980，19，929-930)。反应在室温下在乙腈中进行和在4天内进行。在过滤聚合物和用醚洗涤之后，可以在环氧化中采用该聚合物。该方法的几种变型由Juliá和Colonna做出(如JChem.Soc.，Perkin 1，1982，1317；Tetrahedron(四面体)，1983，39，1635；Tetrahedron(四面体)，1984，40，5207-5211)，但在室温下进行的聚合反应需要非常长的反应时间。Juliá和Colonna方法的另一明显缺点是该聚合物难以处理。可通过使用氨基官能化聚合物(聚苯乙烯)作为引发剂而生产活性类似但更容易处理的聚合物(J.Org.Chem.，1990，55，6047-6049)。聚合反应在该方法中在四氢呋喃中在室温下在40h内进行。用于生产聚氨基酸(尤其聚-L-亮氨酸，pLL)的另一方法由Ajinomoto Co.，Inc.获得专利(JP 74 38,995)并由Flisak等人在合成SK & F 104353时使用(J.Org.Chem.，1993，58，6247-6254)。在该方法中，N-羧基酸酐在固态下在室温下使用大气湿气聚合(5-10天)。非常高纯度的所用N-羧基酸酐对于该物质的良好的催化活性是绝对必需的。所得N-羧基酸酐的高纯度在Bentley等人的方法中也是重要的(Chirality，1997，9，198-202)。此时用于聚合反应的溶剂也是THF(室温，反应时间3天)。除了无规聚合反应，聚氨基酸还通过复杂的逐步聚合反应在肽合成器(使用保护基团技术)中制成(如Bull.Chem.Soc. Jpn.，2000，73，2115-2121；Tetrahedron Lett.(四面体通讯)，1998，39，9297-9300；WO-A-0194327)。另外，用于Juliá-Colonna环氧化的聚氨基酸已通过N-羧基酸酐与氨基-取代的聚乙二醇聚合而制成(如WO-A-0194327)。长聚合反应时间在此时也是必需的(几天)。为了比较不同的聚氨基酸制剂的催化活性，在文献中，以聚氨基酸作为催化剂和反式-查耳酮作为前体的标准试验体系用于开发和说明新的方法。聚氨基酸制剂的量可由反应速率和所得旋光异构体过量(ee)而推出。本专利技术的目的是提供在对映选择环氧化时不具有前述缺点的催化剂和用于生产该催化剂的方法。特别重要的是简单和可再现地生产该催化剂。该催化剂的高活性、稳定性、空时产率和选择性也是重要的。现已惊人地发现，合适的催化剂可通过氨基酸-N-羧基酸酐(氨基酸-NCA)在芳族溶剂中在升高的温度下和在引发剂的存在下进行反应而得到。另外惊人地发现，如果C1-C4醇在过滤之前被加入反应混合物中，该催化剂的分离明显简化。以下描述该催化剂的本专利技术生产方法。该催化剂的生产可例如通过以下反应方案来描述。 用于生产催化剂的时间可由几天减至几小时。已经特别惊人地发现，如此制成的催化剂的催化活性明显高于通过以前公开的方法而制成的催化剂制剂。另外，催化剂可如此以可再现的质量制成。生产模式对催化剂活性的影响利用标准试验反应(反式-查耳酮至环氧查耳酮的聚氨基酸催化环氧化)(三相条件；参见生产实施例)而演示。方案1标准试验反应(三相条件)。 合适的芳族溶剂是未取代的、烷基化、卤化和引发的苯衍生物。所要强调的是苯；硝基苯，烷基苯如甲苯，邻、间、对二甲苯，甲酚，四氢萘；卤代苯如氯苯和二氯苯。特别要强调的是苯，甲苯，硝基苯和氯苯。甲苯是尤其要被强调的。如果合适，可以使用溶剂混合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
聚氨基酸，可通过包括使氨基酸－Ｎ－羧基酸酐与常用于该反应的引发剂反应的方法而得到，特征在于：ａ）使用芳族溶剂；ｂ）反应温度在３０摄氏度至反应混合物的沸点之间，和ｃ）氨基酸－ＮＣＡ与常用于该反应的引发剂的摩尔比是４∶１至２００∶１。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：T格勒，A格尔拉赫，A维达尔费兰，HC米利策尔，R朗格，
申请(专利权)人：拜尔化学品股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]