本发明专利技术涉及包括三嵌段共聚物的离子型多嵌段共聚物组合物，其中在所述三嵌段共聚物中聚环氧丙烷嵌段或聚环氧丁烷嵌段位于两个聚环氧乙烷嵌段之间，且所述三嵌段共聚物通过二羧酸键相连，形成重均分子量大于４０，０００道尔顿的多嵌段共聚物。更高的重均分子量使得由本发明专利技术多嵌段共聚物形成的水凝胶能够保持其凝胶状态超过几天。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2004年8月2日提交的韩国专利申请2004-0060757的优先权，该申请据此被纳入本文以供所有目的的参考，如同本文完全阐述。 专利技术
技术介绍
领域本专利技术涉及可生物降解的多嵌段共聚物，该共聚物对各种药物具有改良的释放曲线和控释速率。具体地，本专利技术提供包括ABA型三嵌段共聚物的多嵌段共聚物，其中A嵌段为聚环氧乙烷嵌段，B嵌段为聚环氧丙烷嵌段或聚环氧丁烷嵌段，其中所得的PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段通过能在活体中被水解的二羧基键相连。
技术介绍
水凝胶具有可生物降解性，因此被广泛用作药物载体。将治疗剂包埋在交联的水凝胶骨架中，治疗剂在释放时会由骨架的空隙中通过。早期的递药体系使用具有热塑性的凝胶。热塑性体系涉及在溶剂中形成聚合物溶液。在注射到体内前，将药物添加到聚合物溶液中。在注射后，通过暴露至体液，聚合物溶液迅速形成凝胶。但是，早期递药体系的问题在于由于存在有机溶剂，因此递药体系可能有毒并刺激身体。近期，开发了使用水溶液的凝胶递药体系。该体系使用由聚环氧乙烷和聚环氧丙烷构成的嵌段共聚物。当处于足够的浓度和温度时，聚环氧乙烷和聚环氧丙烷共聚物能吸收水以形成凝胶(美国专利4,188,373、4,478,822和4,474,751)。聚合物溶液的一个例子名为泊洛沙姆，可以购买得到。泊洛沙姆是PEO-PPO-PEO的三嵌段共聚物，其中PEO是聚环氧乙烷嵌段，PPO是聚环氧丙烷嵌段(PPO)。泊洛沙姆的分子量范围为9,840至14,600道尔顿。但是，基于泊洛沙姆的凝胶是不能生物降解的。为了在生理条件下发生相变，泊洛沙姆聚合物溶液的浓度必需大于18至20％。但是，这种浓缩的溶液在液相中具有非常高的粘度，因此会在活体中诱导不良反应。虽然在注射到活体中时它能迅速转变为凝胶，但凝胶状态仅能保持几个小时，因此它作为递药体系的应用很有限。为了解决这些问题，Sosnik等人合成了式1的化合物，其中通过泊洛沙姆407和己二异氰酸酯的反应，用氨基甲酸酯键将泊洛沙姆407嵌段连接起来(Winter Symposium & 11th International Symposium on RecentAdvances in Drug Delivery Systems，2003 Controlled Release Society，#117))。化学式1p，其中p为4。据Sosnik公开，在17％水溶液的情况下，具有化学式1的化合物的粘度比泊洛沙姆407的粘度高出若干倍，在高温下其凝胶状态能保持显著更长的时间。但是，该聚合物的问题在于它是不能生物降解的，且其分子量大于50,000道尔顿，因此难以从体内排泄。X.Zhao等人公开了化学式2的包括泊洛沙姆407的可生物降解的聚合物组合物(30thannual meeting and exhibition of the controlled releasesociety，Glasgow，Scotland，July 19-23，2003)。在制备该聚合物时，使泊洛沙姆407与二琥珀酰亚胺碳酸酯(DSC)反应，从而用碳酸酯键将泊洛沙姆407嵌段连接起来，如化学式2所示。化学式2HO-n-H，其中n的平均数为3。美国专利申请20030187148公开了一种聚合物组合物，其中将聚(羟基羧酸)嵌段引入泊洛沙姆407的两个末端，所得的五嵌段共聚物通过HDI(己二异氰酸酯)键增长链条。但是，该聚合物是不能生物降解的，因为氨基甲酸酯键不能生物降解。美国专利6,348,558公开了一种可生物降解的聚合物，其中通过可水解的碳酸酯键连接至少两种聚环氧烷低聚物。但是，上面公开的聚合物仅在末端具有羟基，且药物从凝胶中的释放速率只能取决于扩散速率，而扩散速率是由凝胶的粘度决定的。因此不可能控制药物的释放速率。因此，需要可生物降解的聚合物组合物，该成分应具有低毒性和改善的释放曲线，并且能够控制各种药物的释放速率。
技术实现思路
本专利技术提供包括ABA型三嵌段共聚物的多嵌段共聚物，其中A嵌段为聚环氧乙烷嵌段，B嵌段为聚环氧丙烷嵌段或聚环氧丁烷嵌段，其中所得的PEO-PPO(或PBO)-PEO嵌段通过可生物降解的二羧基键相连。本专利技术还提供包括本专利技术多嵌段共聚物的药物组合物。本专利技术还提供制备和使用本专利技术多嵌段共聚物的方法。通过形成PEO-PPO(或PBO)-PEO的多嵌段单元来增加共聚物的分子量，本专利技术的多嵌段共聚物组合物能够改善凝胶状态在水溶液中的保持。该多嵌段共聚物能够用作各种药物的缓释递药体系。当下面的详述与附图结合起来，通过举例一起说明本专利技术的特征时，本专利技术的额外特征和优点将从中变得明显。附图说明图1是实施例1的多嵌段泊洛沙姆的1H-NMR谱图。图2是泊洛沙姆二琥珀酸酯的1H-NMR谱图(实验例1)。图3是泊洛沙姆+(TMS-Cl/吡啶)的1H-NMR谱图(实验例1)。图4是泊洛沙姆二琥珀酸酯+(TMS-Cl/吡啶)的1H-NMR谱图(实验例1)。图5是多嵌段泊洛沙姆+(TMS-Cl/吡啶)的1H-NMR谱图(实验例1)。图6显示多嵌段泊洛沙姆的溶胶-凝胶相变曲线(实施例13)。图7显示干扰素-α从本专利技术水凝胶中释放的曲线(实施例14和15)。图8显示人生长激素从本专利技术水凝胶中释放的曲线(实施例16)。图9显示G-CSF从本专利技术水凝胶中释放的曲线(实施例17)。图10显示聚乙二醇化的G-CSF从本专利技术水凝胶中释放的曲线(实施例18)。具体实施例方式在公开和描述本专利技术的聚合物组合物及其使用和制备方法前，要理解本专利技术不限于本文公开的具体构造(configuration)、工艺步骤、和物质，因为这些构造、工艺步骤、和物质可以有些变化。还要理解本文所用的术语仅用于描述具体的实施方案，并非用于限制，因为本专利技术的范围将仅由所附的权利要求书及其等价物所限制。必须注意，当在本说明书和所附权利要求书中使用时，除非另有清楚地说明，单数形式“a”、“an”、和“the”包括复数指代物。因此，例如提及聚合物包含“a”末端基团包括指两个或更多这种基团，提及“a”疏水药物包括指两种或更多种这种药物。在描述和要求保护本专利技术时，将根据下列定义使用下列术语。用于本文时，术语“生物活性剂”或“药物”或任何其它类似的术语指适合通过本领域已知的方法和/或通过本专利技术教导的方法施用并能诱导所需生物学或药理学效果的任何化学或生物学物质或化合物。所述效果可以包括但不限于(1)对生物体具有预防效果，能防止不需要的生物学效果，例如防止感染；(2)减轻由疾病引起的病症，例如减轻由疾病引起的疼痛或炎症；和/或(3)减轻、减少或从生物体中完全消除疾病。该效果可以是局部的，例如提供局部的麻醉效果，或者可以是全身的。用于本文时，术语“可生物降解的”或“生物降解”被定义为通过增溶水解、或通过生物学形成的本体——可以是酶或生物体的其它产物——的作用将物质转化为比较简单的中间体或最终产物。用于本文时，术语“可生物相容的”指物质或通过增溶水解、或通过生物学形成的本体——可以是酶或生物体的其它产物——的作用形成的物质的中间体或最终产物不会对身体引起副作用。当用于本文时，“有效量”指生物活性剂的量足够以合理的风险/利益比提供所需的局部或全本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包括至少两种ＡＢＡ型三嵌段共聚物的多嵌段共聚物，所述三嵌段共聚物通过可生物降解的二羧基键共价连接，其中Ａ为聚环氧乙烷嵌段，Ｂ为聚环氧丙烷嵌段、聚环氧丁烷嵌段或其组合，并且其中所述多嵌段共聚物在两个末端都具有羟基或离子基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：徐敏孝，金峯五，沈明燮，李尚俊，
申请(专利权)人：株式会社三养社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。