一种单甲氧基聚乙二醇的合成方法技术

本发明专利技术公开一种单甲氧基聚乙二醇的合成方法，其步骤是将环氧乙烷经过钙氢处理后转移至干燥的环氧乙烷罐，对高压釜进行处理，将甲醇钾加入无水甲醇配制成质量分数为１０％～３０％的溶液；所得溶液加入高压釜中，高压釜升温至９０℃，将环氧乙烷加入高压釜中，加完后，继续在１２０℃±２℃的温度下搅拌，直至反应体系压力接近常压，然后降温至８０℃，转移出反应产物；反应产物用柠檬酸调节ｐＨ值至７．０；干燥得到单甲氧基聚乙二醇产品。经过凝胶渗透色谱证明产品纯度很高，分子量分布很窄。该聚氧乙烯化合物作为医药的起始材料，主要用于药物释放系统。

【技术实现步骤摘要】

该专利技术涉及一种化学合成工艺，具体的说是一种合成单甲氧基聚乙二醇 (mPEG)的方法。背暈技术单甲氧基聚乙二醇(mPEG)作为一端修饰的聚氧乙烯化合物的起始材料， 被用于医药领域，尤其是对一些具有生理活性的蛋白质例如多肽和酶进行化学修 饰。该化合物还被用于药物释放系统，对脂质体、高分子胶囊等进行化学修饰。 目前，国内尚无几家公司能够生产出合格的(高纯度窄分子量分布)医药级mPEG 产品，国外最新生产技术是采用分子筛作作为为除水剂处理环氧乙垸，然后使用 甲醇钠作为催化剂合成单甲氧基聚乙二醇。分子筛除水原理属于物理吸附，虽然可以反复使用，但是除水能力差，只能使环氧乙烷中的水分下降到100ppm。水 分的存在对聚合反应造成很多不利影响，水分会与催化剂甲醇钠发生反应，生成 甲醇和氢氧化钠，使得催化剂失活，减慢反应速率甚至使反应不能进行，而且反 应产物分子量只能达到五千。水分还会与环氧乙垸发生反应，生成聚乙二醇，该 反应比甲醇与环氧乙垸的反应即主反应更容易进行，使得反应选择性大大下降， 聚乙二醇与单甲氧基聚乙二醇分离困难，后处理成本增多。本专利技术的目的是提供一种新的单甲氧基聚乙二醇的合成方法，本专利技术制得的 产品选择性高，纯度高，后处理简单，分子量分布窄，且可以合成较高分子量的产品。本专利技术所述的单甲氧基聚乙二醇的合成方法，其特征在于包括以下步骤 A)将环氧乙烷经过钙氢处理后转移至干燥的环氧乙烷罐。处理方式有两种 1,将环氧乙烷通过填充有钙氢的干燥器后加入蒸发釜(干燥器可以反复使用直 至钙氢消耗完按照钙氢与水分质量比为2: l进行计算)，加热蒸发，蒸汽经过冷 凝器冷凝后收入接受罐；2，将环氧乙烷和钙氢比加入一个带搅拌器的蒸发釜， 药品用量按照钙氢与环氧乙垸中所含水分质量比为2: 1 (本专利技术所用环氧乙烷 含水量为200ppm，钙氢与环氧乙垸质量比为1: 2500)，剧烈搅拌(搅拌机转速 为每分钟500转)半小时后，保持搅拌并加热蒸发，蒸汽经过冷凝器冷凝后收入 接受罐。搅拌使得反应充分，但也会造成环氧乙垸的损失，所以方法l环氧乙垸 收率高，方法2所得环氧乙垸含水量少。B) 将高压釜用无水甲苯或者无水二乙二醇二甲醚(水含量必须低于5ppm) 洗涤，每次洗涤药品用量为高压釜体积的十分之一，洗涤时温度为90°C,搅拌 机转速为每分钟500转，洗涤时间每次半小时，洗涤两次；其后抽真空干燥时温 度为11(TC，压力低于5mmHg，时间两小时。C) 将甲醇钾加入无水甲醇(水含量必须低于5ppm)配制成溶液，质量分 数为10%~30%。D) 将步骤C)所得溶液加入高压釜中，高压釜升温至90'C。将步骤A)所 得环氧乙垸通过加料管道缓慢持续加入高压釜中，加料速度不高于10g/min。该 过程保持温度为12(TC土2'C压力低于5Kg/cm2并剧烈搅拌(搅拌机转速为每分钟 500转)。E) 环氧乙烷加完后，继续在120'C士2'C的温度下搅拌(搅拌机转速为每分 钟500转)数小时直至反应体系压力接近常压(时间大约为半小时)，然后降温 至8(TC，转移出反应产物。F) 反应产物用柠檬酸调节pH值至7.0。G) 干燥，得到单甲氧基聚乙二醇产品。 本专利技术的技术方案可由下述方程式来表示催化剂 、O与现有技术相比，本专利技术采用钙氢作为除水剂处理环氧乙垸，钙氢除水能力 强，反应选择性高，反应产物纯度高，使用甲醇钾作为催化剂催化甲醇与环氧乙 烷的聚合反应，甲醇钾催化能力强，反应速度快，产物分子量分布窄，并且可以 合成较大分子量的产物。其中钙氢(氢化钙)除水的机理是化学反应，除水能力 强，可以使环氧乙垸中水分下降至5ppm，如此低的水分含量对反应影响很小。 甲醇钠的碱性比甲醇钾弱，使用甲醇钠作为催化剂的反应的速率大约为使用甲醇 钾作为催化剂的反应的速率的一半。另外使用甲醇钾催化可以制得两万分子量的 产物，使用甲醇钠催化制得产物分子量只能达到一万。而且使用甲醇钾催化制得 产物的分子量分布比甲醇钠要窄，同样条件下合成分子量为五千的单甲氧基聚乙二醇，使用甲醇钾作为催化制产品PDI为1.04，使用甲醇钠作为催化制产品PDI为1.07。附图说明图l是本专利技术的工艺流程图2是实施例1的洗脱曲线；图3是实施例2的洗脱曲线；图4是实施例3的洗脱曲线；图5是实施例4的洗被曲线；图6是实施例5的洗脱曲线。具体实施例方式以下用具体实施例作进一步说明。实施例1:如图1所示，将1.20kg环氧乙垸(水分含量为200ppm)通过装有50g钙氢 的干燥器(总共可以处理125kg环氧乙垸)加入10升蒸发釜中，蒸发釜后连一 个冷凝器和一个接受罐。加热蒸发过程中，蒸汽经过冷凝器冷凝后收入接受罐。 再将环氧乙烷转移至干燥的环氧乙烷罐，收得1.10kg环氧乙垸，水分含量10ppm， 收率91.67%。加0.5升无水甲苯(水分含量4.8ppm)到一个5升高压釜中。该釜有一个 固体加料管道， 一个带分布器的环氧乙烷加料管道， 一个搅拌器， 一个温度计和 一个装有防爆膜(8Kg/cm2)和压力表的防爆管道。无水甲苯加热到卯'C。搅拌 30分钟(搅拌机转速为每分钟500转)，保证两个加料管道被彻底清洗。用氮气 将甲苯压出高压釜。再用0.5升无水甲苯在相同条件下清洗高压釜。用氮气将甲 苯压出高压釜。抽真空然后氮气置换直到看不到甲苯蒸汽。整个反应体系在IIO 'C的温度下和不高于5ramHg的压力下干燥2小时。降至常温，并通入氮气使之达 到常压。预先将一个100ml锥形瓶， 一个10ml注射器在130。C恒温干燥箱中干燥3 小时，冷却至常温。在锥形瓶中加入18g无水甲醇(水分含量5ppm)。再加2g 甲醇钾到锥形瓶中。缓慢摇晃锥形瓶，使之溶解，制得10%的甲醇钾甲醇溶液。 用10ml注射器抽取大约7111110%的甲醇钾甲醇溶液，称量其重量为10. 09g。将溶 液通过固体加料管道压入高压釜中，再次称量注射器重量为3. 32g。高压釜中加入10%的甲醇钾甲醇溶液质量为6. 77g。反应体系加热至90°C。将993g除过水的环氧乙烷通过加料管道持续加入高 压釜中。该过程保持温度为120'C土2'C压力低于5Kg/cm2并剧烈搅拌(搅拌机转 速为每分钟500转)。环氧乙垸加料速度为10g/min。环氧乙烷加完后，继续在 12(TC土2'C的温度下搅拌(搅拌机转速为每分钟500转)直至反应体系压力接近 常压(时间约半小时)，然后降温至80'C，转移出反应产物。反应产物用柠檬酸 调节pH值至7.0。干燥得953g单甲基聚氧乙烯醚，收率为95.3%。反应产物通过凝胶渗透色谱(GPC)进行检测。GPC系统为SHODEX GPC SYSTEM-11 ，检测器为SHODEX RI-71, GPC柱用三根SHODEX KF804L( # 8ramX 300腿) 柱串联而成。使用四氢呋喃作为洗脱溶剂，流速l ml/min，柱温25'C。在以上 条件下向填料柱中加入O. lm10. 1%(质量分数)的样品溶液。所得洗脱曲线如图2。对结果进行分析使用0rigin7. O导入该洗脱曲线所对应的数据，0. 015分钟一个数据共300组 数据，分为两列，第一列为时间，用X表示，第二列为高度，用Y表示，对该图 积分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单甲氧基聚乙二醇的合成方法，其特征在于包括以下步骤：　Ａ）将环氧乙烷经过钙氢处理后转移至干燥的环氧乙烷罐；　Ｂ）将高压釜用无水甲苯或者无水二乙二醇二甲醚洗涤，再抽真空后，使用氮气置换，然后抽真空升温干燥，再降至常温，并通入氮气使之达到常压；　Ｃ）将甲醇钾加入无水甲醇配制成质量分数为１０％～３０％的溶液；　Ｄ）将步骤Ｃ）所得溶液加入高压釜中，高压釜升温至９０℃，将步骤Ａ）所得环氧乙烷通过加料管道以１０～１５ｇ／ｍｉｎ的速度缓慢持续地加入高压釜中，加入过程中保持温度为１２０℃±２℃，压力为５Ｋｇ／ｃｍ↑［２］并剧烈搅拌；　Ｅ）环氧乙烷加完后，继续在１２０℃±２℃的温度下搅拌，搅拌机转速为每分钟５００转，直至反应体系压力接近常压，然后降温至８０℃，转移出反应产物；　Ｆ）反应产物用柠檬酸调节ｐＨ值至７．０；　Ｇ）干燥，得到单甲氧基聚乙二醇产品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：芮必胜，顾浩，黄友林，吴仁荣，陈兴国，高正松，康彦彪，
申请(专利权)人：南京大学，南京威尔化工有限公司，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]