本申请公开了一种用于制备具有侧基的聚合物的方法，该方法包括：（Ⅰ）通过活性自由基聚合，最优选为可逆加成－断裂链转移聚合、过渡金属调节的活性自由基聚合（ＴＭＭ－ＬＲＰ）和／或原子转移自由基聚合，将烯属烃不饱和单体聚合以生成聚合物中间体，该烯属烃不饱和单体为用（ａ）由保护基任选保护的叠氮基、或（ｂ）由保护基任选保护的炔基官能化的；（Ⅱ）在存在保护基时，从所述聚合物中间体上除去全部数量的保护基的至少一部分；（Ⅲ）将所述聚合物中间体与分别用（ａ）炔基或（ｂ）叠氮基官能化的至少一个侧基部分反应，由此所述炔基和叠氮基反应而将所述侧基附着到所述聚合物上。所述侧基可以为一种或多种糖、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的聚烷撑二醇基、甘油基、脂多糖基或磷脂基。还公开了制备含有侧基的载体的方法以及通过该方法制得的聚合物和载体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了用于制造聚合物的方法，该聚合物具有侧基，例如糖、烷基、聚烷撑二酉享基(polyalkylene glycol groups)或磷月旨基(phospholipid group)。还提供/含有上述侧基的聚合物，以及适合于附着所述侧基的中间聚合物。
技术介绍
"链接化学(Click chemistry)"是用以描述几种化学转化的术语，所 述几种化学转化都具有许多重要的性质例如在非常温和的反应条件以及简 单的逐渐激发(workup)下，在转化和选择性上非常高的效率'，2。最近Cu(I) 催化的胡伊斯根(Huisgen) 1,3-环加成版本 〃得到了极大的关注，这是由于 高效率和立体 选择性与优异的官能团相容性相结合。该化学方法(通常简称 为"链接(click)")的这些重要的特征特定合成了复合物质，例如树形化 合物5—8、生物共轭物(bioconjugates) 9—12、治疗剂13—15、官能化的高分子16—2Q、 》和色谱法载体2'和糖衍生物22-28。另外，"链接"策略还用作合成环糊精 29和通过糖基化(glycosilation) 28修饰环状肽的途径。由于碳水化合物参与 了大量的重要的生物学过程，合成的糖化学品(glycochemical)引起了越来 越多的关注，所述生物学过程涉及了在细胞-细胞识别、细胞-蛋白质互相作 用和激素靶、抗体和毒素22'3Q—33中的高度特殊性事件。糖是富含信息的 (information-rich)分子，并且越来越大量的已知的外源凝集素能识别寡糖 结构的细微的变化并用作对这种碳水化合物编码的信息的译码器34。获得对 于控制这些现象的因素的洞察可能开辟用于开发新型抗感染、消炎和抗癌的 治疗剂和药剂的道路。22'^3"5'36由于单糖与蛋白质受体相互作用很弱，合成的糖聚合物(glycopolymer)正受到越来越多的注意，并因而仅引发了 (illicit)对由糖-蛋白结合374()所 调节的体内活动(/"Ww event)的弱响应。实际上，通常蛋白质结合的糖类 和外源凝集素都存在于具有若干结合部位的较高级低聚结构中，所述结合部 位作为"多配位基的"给体，该给体有助于避免这种与一价配体的使用有关 的固有的弱连接限制，41。与相应的单价配体相比时，用适当的合成的多价 聚合物可以得到的增强的活性被认为是"苷簇效应(glycoside cluster effect)" 34'42—44。以定义明确的大分子结构(链长度、嵌段(blocks)、星状(stars)) 为特征的糖聚合物的合成是本领域所关注的目标，并且采用大量的合成技术 以实现这-冃的。含碳水化合物单体的可控自由基聚合(controlled radical polymerization)提供了 一种有前途的合成路线以获得新型糖聚合物，然而， 卜l前在文献屮仅报道了相对少数的实施例45—52。 一个主要的原因是在必需的 碳水化合物单体的合成中的固有困难；在活性自由基聚合条件下这些高度官 能化的单体的相容性，以及在一些情况下随后的脱保护显露出碳水化合物的 抗原决定部位。只要能得到合适的"可链接的(clickable)"聚合物，当反应条件与无 保护的糖叠氮化物具有相容性时，铜(I)催化的胡伊斯根1，3-偶极环加成 (dipolar cycloaddition)就是用于新型合成糖聚合物的合成的特别具有吸引 力的路线53。图1中略述了本专利技术开发的合成策略。由于源于含有"可链接 的"的聚合物的相同的炔能获得许多种碳水化合物系物质，该方法看起来十 分有效于制备糖聚合物的文库，所述糖聚合物以具有聚合物骨架的相同大小 和结构构建的物质为特征、而仅按侧部糖部分(pendant sugar moieties)的特 性区分以控制由于多种碳水化合物而非所述聚合物骨架的性质。从安全的角 度，由于这在同样的分子中减少了叠氮基的数量并利用了经过充分证实的叠 氮官能糖，因此具有叠氮基糖的炔单体的使用还被认为比相反的、具有炔官 能糖的叠氮化物聚合物更具有吸引力。本专利技术还可以应用于其它侧基，例如烷基、聚烷撑二醇基和磷脂基。过渡金属调节的活性自由基聚合(TMM-LRP，通常称为ATRP) 54'55已 得到很好的确立、是通用的，对大多数官能团具有良好的耐受性，并使得优 异地控制聚合物结构。大量的专利申请与TM-LRP相关。这包括公开了利用 引发剂的ATRP的WO 96/30421和WO 97/18247，所述ATRP具有自由基转移的原子或基团、过渡金属化合物以及例如联吡啶的配体。可选择的有机二 亚胺(organodiimine)系的催化剂在WO 97/47661中公开。例如聚乙二醇的含有能够通过TM-LRP与多肽反应的官能团的梳型高 聚物的生成己在WO 2006/003352中公开。l天l此，选择TMM-LRP作为用于合成所需要的炔官能物质的聚合技术。 由于未保护的「卩基丙烯酸炔丙酯的均聚反应产生具有相对宽分子量分布的 聚合物，因此根据VanHest及其同事的工作，使用了保护的炔单体，他们最 近报道了山开始于三甲代甲硅烷基保护的炔引发剂的ATRP获得的cc-官能炔 聚合物的合成2"56。开发的合成策略用于糖聚合物的小的代表性文库的制备，该糖聚合物用 作用于外源凝集素连接研究的多价配体。在以前已报道了各种外源凝集素与 大量的合成糖聚合物的互相作用57—6Q。这些材料应用于覆盖了外源凝集素成 簇研究的潜在应用的范围57'61—68并应用于评价细胞-表面互相作用69—75。使用 "链接"和TMM-LRP这两种通用的合成法的结合的可能性是具有吸引力 的，这是山于对多价配体性质的优异控制与关联于这两种方法的稳健性的优 势相关(对于大量的官能团和溶剂的耐受性、包括水的工业级溶剂(technical grade solvent)的使用、和相对廉价的原材料)。专利技术人发现，能简单地制备具有侧糖基的聚合物意味着这也可以用于含 有其它侧基例如烷基、聚烷撑二醇基(例如聚乙二醇)和磷脂基的聚合物的 有准备的生产。本专利技术提供了用于制备具有侧基的聚合物的方法，该方法包括 (0通过活性自由基聚合，最优选为RAFT (可逆加成-断裂链转移聚合(Reverse Addition-Fragmentation Chain Transfer Polymerisation))、 过渡金属调节的活性自由基聚合(TMM-LRP)和/或原子转移自由基聚合，将烯 属烃不饱和(olefmically unsaturated)单体聚合以生成聚合物中间体，该烯 属烃不饱和单体为用(a)由保护基任选地保护的叠氮基、或(b)由保护基 任选地保护的炔基官能化的；(ii) 在存在保护基时，从所述聚合物中间体上除去全部数量的保护基 的节少- 一部分;(iii) 将所述聚合物中间体与至少一个侧基部分反应，该侧基部分分别 用(a)炔基或(b)叠氮基官能化，因此所述炔基和叠氮基反应以将所述侧 基附着到所述聚合物上。在,情况下也称为原子转移自由基聚合的过渡金属调节的活性自由 基聚合的使用使得聚合物具有紧密控制的多分散性，使该聚合物含有易于制 备的叠氮基或炔基。RAFT也可以用于聚合单体。RAFT的使用意味着本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于制备具有侧基的聚合物的方法，该方法包括： （ｉ）通过活性自由基聚合，最优选为可逆加成－断裂链转移聚合、过渡金属调节的活性自由基聚合和／或原子转移自由基聚合，将烯属烃不饱和单体聚合以生成聚合物中间体，该烯属烃不饱和单体为用（ａ） 由保护基任选保护的叠氮基、或（ｂ）由保护基任选保护的炔基官能化的； （ｉｉ）在存在保护基时，从所述聚合物中间体上除去全部数量的保护基的至少一部分； （ｉｉｉ）将所述聚合物中间体与分别用（ａ）炔基或（ｂ）叠氮基官能化的至少一个侧基 部分反应，由此所述炔基和叠氮基反应而将所述侧基附着到所述聚合物上。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：D哈德莱顿，G曼托瓦尼，V拉德米拉尔，
申请(专利权)人：华威效应聚合物有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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