The present invention relates to the field of pharmaceutical chemistry, in order to solve the problems existing in the prior step of the conversion of complex, high risk and low yield and production problems, provide a degree in Shaaban intermediate (compound 1) synthesis method and its intermediate products (compound 4), the reaction steps:
【技术实现步骤摘要】
一种依度沙班中间体的合成方法及中间产物
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种依度沙班中间体的合成方法及其在依度沙班中间体合成过程中的中间产物。
技术介绍
依度沙班(Edoxaban)，商品名Lixiana，是日本第一三共株式会社开发的凝血因子Xa抑制剂，该药由美国FDA于2015年01月08日批准用于降低非心脏瓣膜问题引起的房颤患者的中风及危险血栓风险(全身性栓塞)。依度沙班的化学名为N-(5-氯吡啶-2-基)-N′-[(1S,2R,4S)-4-(N,N-二甲基氨甲酰基)]-2-[(5-甲基-4,5,6,7-四氢-1,3-噻唑并[5,4-c]-吡啶-2-甲酰胺基)环己基]草酰胺，市售药品的有效成分为依度沙班的甲苯磺酸盐一水合物。目前，依度沙班大多经由化合物1所述的中间体通过若干步骤先后与氯吡啶片段和噻唑片段对接合成(如反应式一所示)。反应式一第一三共株式会社在专利CN1826333中公开了环己基胺醇经过甲磺酸酯化，叠氮化钠取代，水解，酰胺化，加氢氨化得到中间体1的合成工艺(反应式二)，该工艺在甲磺酸酯叠氮化的过程中反应收率不高，约30％，且非对映体选择性也不高...
【技术保护点】
一种依度沙班中间体的合成方法：
【技术特征摘要】
1.一种依度沙班中间体的合成方法：其特征是通过如下的反应步骤获得：具体的步骤为：步骤a，在一定温度下，在有机溶剂中，将化合物2与溴化钠、碱和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)试剂混合，再逐滴加入NaClO(12％w/w活性氯含量)溶液，反应得到化合物3，其中，化合物2中的R可以二甲胺基或C1～C4碳链的烷氧基；步骤b，在二甲胺的醇类溶剂中，在一定温度中将化合物3进行氨解得到化合物4；步骤c，在有机溶剂中，化合物4在还原剂存在的条件下与氨源发生还原氨化反应，所得二胺粗品在乙腈中直接与草酸成盐得到化合物1，化合物1的非对映体选择性顺式与反式比为3:1～5:1；上述步骤a中所述温度范围为-10～10℃；所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾或其组成的混合物；所述化合物2与次氯酸钠、溴化钠、碱、TEMPO的摩尔比为1:1.0～1.5.0:0.1～1.0:0.5～1.5:0.001～0.005；所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯；上述步骤b中温度范围为0～80℃；所述醇类溶剂选自C1～C4碳链的醇；上述步骤c中所述氨源选自乙酸铵或甲酸铵；还原剂选自硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠；所述化合物4、氨源、还...
【专利技术属性】
技术研发人员：朱国荣，何祖伟，王臻，陈军荣，邓中华，屠勇军，
申请(专利权)人：浙江天宇药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33
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