将水溶性或亲水物质分散在超临界压力下的流体中的方法技术

本发明专利技术涉及通过加入表面活性剂而使水溶性或亲水物质在超临界压力流体中分散的方法，所述表面活性剂是包括至少一种亲ＣＯ↓［２］嵌段和至少一种非离子亲水嵌段的嵌段共聚物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种在超临界液体中分散水溶性或亲水性物质的方法。背景技本许多工业过程，尤其是制药领域，要采用固体颗粒在有机溶剂中的分散形式或含水介质在有机溶剂中的乳状液形式。特别要提到的是制造胶囊过程和乳化/溶剂提取或双乳化过程，其中制造胶囊的过程是通过将溶解在有机溶剂中的涂覆剂凝聚，使该涂覆剂沉积于悬浮在有机溶液中的颗粒表面上。这些过程需要大量的有机溶剂，例如卤化溶剂，并且伴随着高环境成本。在制药领域中，这些过程需要采用能监控残余溶剂的方法，及选择性地可以减少药物制剂中残余溶剂含量的方法。趋势是将药物制剂中的这些溶剂减少甚至消除。最后需要说明的是，许多药物活性因素，例如治疗性蛋白质，会因与有机溶剂接触而变性。超临界压力下的二氧化碳(CO2)可应用在许多过程中，而且应用逐渐增加，在这些过程中，其优选用来替代溶剂。与在有机溶剂中的分散相反，在超临界压力CO2中分散时，超临界压力的CO2独一无二的特性使其能通过简单的介质减压而分离相，从而能很容易地将以前分散的物质回收。而且这些物质没有残余的有机溶剂。这样，在超临界压力CO2中形成的分散一定会在主要的工业过程中取代有机溶剂，例如分离、形成特定材料的反应或过程，特别是在生产药物粉末制剂的过程中。本申请人致力于发展不使用有机溶剂的替代过程，该过程利用了在超临界压力下的CO2的有利特性。术语“在超临界压力下的CO2”这里指的是压力接近或大于其临界压力(7.38MPa)的CO2。它既可是液体状态也可以是超临界状态。这样，专利EP0 784 506 B1的主题是制备微粒子的过程，所述的微粒子由固态粒子组成，该固体粒子不能溶于超临界压力CO2中，该固体粒子被能溶于超临界压力CO2中的涂覆剂所涂覆。该工艺的关键阶段是通过对超临界液体的压力和/或温度进行控制性调整，使涂覆剂沉积于悬浮在超临界液体中的颗粒上。通常通过搅拌将要涂覆的颗粒分散于超临界液体中。对上述工艺的改进引导本申请人寻找能提高颗粒在超临界液体中分散特性的方法，主要目的是稳定分散体，从而减少粒子凝聚现象，该凝聚现象是由于在超临界压力液体中，很难以均一而稳定方式分散亲水或水溶性颗粒所带来的。如果在一定时间内并且在分散系统中常见的各种相互作用影响下，颗粒保持分离，没有形成可逆或不可逆聚集并且在分散介质中的每点上颗粒浓度是均匀的，也就是说没有出现相分离，那么，固体颗粒的分散可认为是稳定的。稳定性的丧失一般首先会导致颗粒聚集体的形成(絮凝，凝结)，这与颗粒之间吸引力的出现有关，并随后出现相分离(沉降或乳状液分层)，这是由于所形成的大的聚集体和分散介质之间密度的不同造成的(脱水效应)。稳定固体颗粒分散体的机制对于本领域技术人员是已知的，并且在以下参考文献中描述，R.H.Ottewill(Joumal of Colloid & Interface Science，Vol.58，No.2，pp.357-373，February 1977)以及J.Th.G.Overbeek(Journal of Colloid &Interface Science，Vol.58，No.2，pp.408-422，February 1977)。这些机制包括静电相互作用，当颗粒表面携带电荷时，导致它们之间相互排斥并防止聚集体的形成。在颗粒不带电荷的情况下，通过在颗粒表面引入适当长度的中性(非离子)聚合物链，可获得分散体空间稳定。一方面，这些链可以是化学性结合，在另一方面，也可以是吸收在表面或物理性嵌入分散固体颗粒的表面层中。它们还必须露出一部分，该部分在分散相中的良好溶剂中是可溶解的。这样，这些链就显示出了一定程度的表面活性或表面活性剂特性。空间稳定性的概念最初是由W.Heller和T.L.Pugh在1954年提出的(Journal of Chemical Physics，Vol.22，p.1778，1954)。一方面，稳定性的产生是通过与良好溶剂中的稳定化链混合焓有关的排斥力，另一方面，是通过固体颗粒表面形成的聚合物层的弹性(熵起源)。这两种机制的相对贡献主要取决于温度、分散相好的或差的溶剂化物特性以及聚合物稳定化层的密度和厚度。对空间稳定性机制的完整综述在D.H.Napper所写的参考文献中给出的(Journal of Colloid & Interface Science，Vol.58，No.2，pp.390-407，1977)。A.Doroszwski和R.Lambourne(Journal of Colloid & InterfaceScience，Vol.43，p.97，1973)给出了疏水颗粒(聚丙烯腈)通过吸收在它们表面的聚苯乙烯链在疏水有机溶剂(甲苯)中形成空间稳定化分散体的例子。固体亲水(聚(12-羟基硬脂酸)、聚(氧乙烯))颗粒在非水有机溶剂(正庚烷，甲醇)中分散的几个例子由D.H.Napper(Journal ofColloid & Interface Science，Vol.58，No.2，pp.390-407，1977)给出。铁氧化物稠密而亲水的无机颗粒也通过吸收于其表面的聚酰胺链而分散并空间稳定化于环已酮中(T.Sato，Journal of Coatings Technology，Vol.65，No.825，pp.113-121，1993)。大部分商业用的表面活性剂不溶于超临界压力的CO2中(Consaniet al.Journal of Supercritical Fluids，3(1990)，51-65)，因而不能用于稳定超临界压力CO2中的分散体。然而，文献中描述了有几种表面活性剂可溶于在超临界压力的CO2中。众所周知，在生产药物制剂的合适温度下，大多数聚合物不能溶于超临界压力的CO2中(Kirby C.F.andMchugh，Chemical Review，99(1999)，565-602)。有几种亲CO2聚合物(CO2-philic polymers)家族基本上可以溶于超临界压力的CO2中。这些聚合物主要是含氟聚合物(Newman D.A.et al.Journal of SupercriticalFluids，6(1993)，305-210)，例如聚(氟代醚)、聚(氟化丙烯酸酯)或者聚(氟代异丁烯酸酯)，硅氧烷类，例如聚(二甲基硅氧烷)(Hoefling et al.Journal of Supercritical Fluids，6(1993)，164-171)或者聚(碳酸酯醚)(Sarbu et al.Nature，405(2000)，165-167)。亲CO2聚合物已经用来合成用于超临界压力的CO2中的表面活性剂。它们或者是功能化的亲CO2聚合物以提高对要分散物质的亲和力，或者是包含选自前述能溶于CO2中的聚合物(亲CO2聚合物)的链单元的共聚物。这些表面活性剂主要应用于在超临界压力的CO2分散体中的聚合过程，其中这些表面活性剂可使形成的聚合物颗粒空间稳定。要与所形成的聚合物颗粒相互作用的链单元是疏水链单元，例如，聚苯乙烯、聚(乙酸乙烯酯)或聚(甲基异丁烯酸酯)。这些化合物都是亲CO2/疏水类型的表面活性本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通过加入表面活性剂而将水溶性或亲水物质分散于超临界压力流体中的方法，所述表面活性剂为包括至少一种亲ＣＯ↓［２］嵌段和至少一种非离子亲水嵌段的嵌段共聚物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：J里夏尔，F德尚，P拉克鲁瓦德马兹，B布特万，
申请(专利权)人：爱的发制药集团，国家科学研究中心，
类型：发明
国别省市：FR[法国]