球形体、其制备方法以及药物组合物技术

一种可直接压片的抗胃酸球形体，其特征在于其包含：　　　　－含有一种或多种活性成分的核，该核直接包被于，　　　　－可弯曲且可变形的膜，该膜含有肠溶性聚合物，以及其脂肪酸含有至少８个碳原子的饱和的和／或未饱和的聚葡糖基甘油酯的混合物，　　　　－含有至少一种崩解剂的可水分散外部层。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用可弯曲且可变形的膜包被的抗胃酸球形体，以及含有所述球形体的多粒子化片剂。本专利技术进一步涉及制备所述肠溶性球形体和含有这些球形体的多粒子化片剂的方法。本专利技术最后涉及单-、双-和三甘油酯与聚乙二醇单酯和二酯的混合物的新用途。所述球形体指的是尺寸在0.1mm至2mm内变化，优选0.1mm至2mm的球形单元。肠溶衣使含有活性成分的核在pH大约为1到3之间的介质中，在胃中停留的时间内保持大约2个小时的完整不受损。一旦进入小肠的内部，包括十二指肠、空肠和回肠，肠溶衣将在pH值大于4.5并且在末端部分稳步增加至约7.2的介质中迅速溶解。现有技术中包括大量含有包被颗粒的多粒子化片剂的例子。但是，已经显示出一般地，通常用于包被颗粒的成膜剂不能吸收应用于压片过程中的机械应力(International Jorunal of Pharmaceutics，No.143，13-23，1996)。包被颗粒的压片是一个缓和的过程，通过裂缝的表面或者通过破裂改变包被膜的结构；其可能会引起膜性质全部或部分丧失。颗粒的裂缝不可逆地改变活性成分或者其含有的成分的释放曲线。仅仅由如EudragitL30D的肠溶性聚合物或共聚物组成的膜具有非常普通的机械性质，以使其不能抵抗压片。作为一个选择为可以由除了给予使其适于压片的机械性质的其它聚合物的肠溶性膜组成。Germany 37，No.2(1994)，p.53的文章Drugs说明可以使EudragitL30D和EudragitNE30D结合以获得含有所述包被颗粒的多粒子化片剂。但是，实施例III显示出该方法不适合于所有的活性成分。为保持压片后颗粒的包被膜性质，在用辅助物质稀释颗粒中存有另一种溶液，其用来吸收压片(粘合剂)的物理应力以及使片剂在液体基质中，即在水溶性溶液或消化液中分解(崩解剂)。国际申请WO 96/01624(Astra Zeneca)涉及含有抗胃酸微粒的多粒子化片剂，其中片剂中所述颗粒的比例少于片剂总重量的75重量％，优选少于60重量％，剩余物为保护颗粒的稀释剂。在该申请的实施例中，肠溶颗粒的比例不超过片剂总重量的33％。当加入剂量高时，这些加入的辅助物质使其形式并不非常合适，由于加入了混合步骤而使过程复杂，同时也增加了制剂的成本。国际申请WO 02/19991(Rohm)涉及多粒子化片剂和抗胃酸微粒，所述微粒含有甲基丙烯酸和丙二醇的共聚物的肠溶包被。片剂中所述微粒的比例占片剂总重量的35％至90％之间，优选40％至70％，剩余物为粘合剂。申请人申请的国际申请WO99/26608涉及含有一种或多种活性成分的并且不用添加大量辅助物质部分即可直接压片的球形体。这些球形体由含有活性成分的核组成，所述核用含有至少一种热塑性赋形剂的第一层覆盖，该赋形剂在20℃的规定温度的稠度为糊状至半固体以及其熔化温度在约25℃至约100℃之间，所得到的球形体本身用基于聚合物质的可弯曲且可变形的膜包被。尽管特别适合于抗胃酸形式的制剂，这些球形体显示出由不同组合物的大多数连续层组成、需要冗长且压缩的制备过程、以及使用在20℃时为糊状至半固体稠度的热塑性赋形剂而使其不易控制的缺点。因此特别令人感兴趣的是可获得没有任何由热塑性赋形剂组成的保护层但抗制片应力的抗胃酸球形体，以使其可以保持抗胃酸的性质，并且这样做的同时不需要加入大量辅助剂。申请人已经意识到，与现有技术说明的相比，完全有可能改进肠溶性膜的机械性质，足以在不添加多于约5重量％赋形物质的情况下对具有足够可弯曲性和可变形性的所述膜包被的球形体产物直接进行压片。令人惊奇地，Gélucire在肠溶性聚合物基包被中的应用使其可以通过下面的方法改进其机械性质来使用这种包被的组合物在随后不添加超过约5重量％辅助物质的情况下对球形体进行直接包被。本专利技术提供一种直接压片的抗胃酸球形体，其特征在于其包含-含有一种或多种活性成分和至少一种粘合剂的核，直接包被于，-可弯曲且可变形的膜，该膜含有肠溶性聚合物和饱和的和/或未饱和的其脂肪酸含有至少3个碳原子的聚葡糖基甘油酯的混合物，-含有至少一种崩解剂的可水分散外部层。“可直接压片的”指的是可以在不需要添加超过约5％辅助物质的情况下以多粒子化片剂的形式对球形体进行压片。所述核包含一种或多种选自下述组中的活性成分，包括胃肠镇静剂、抗酸剂、镇痛剂、抗炎剂、冠状血管舒张剂、外周和脑部血管舒张剂、抗感染剂、抗生素、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗癌剂、抗焦虑剂、精神抑制药、中枢神经系统兴奋剂、抗抑郁剂、抗组胺药、止泻剂、缓泻药、营养补充剂、免疫镇静剂、血胆固醇过少、激素、酶、解痉剂、抗心绞痛剂、影响心率的药用产物、用于治疗高动脉压的药用产物、抗偏头痛剂、影响血液凝结能力的药用产品、抗癫痫剂、骨骼肌松弛剂、用于治疗糖尿病的药用产物、用于治疗甲状腺功能障碍的药用产物、利尿剂、使食欲不振的物质、平喘药、祛痰药、镇咳药、粘液调节剂(mucoregulators)、减充血剂、催眠药、止恶心药、造血剂、促尿酸尿剂、植物提取物、或造影剂。本申请中特别优选的活性成分为酸性基质中不稳定的，口服给药时需要胃酸保护的活性成分；例如，质子泵抑制剂，如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、帕利拉唑、来明拉唑和雷贝拉唑，以其外消旋的形式或以纯对映体的形式，其本身以碱的形式或以碱金属盐的形式。其它优选的活性成分为对胃粘膜有刺激以及其的溃疡作用需要延迟给药的活性成分，例如非甾体抗炎药、双氯芬酸如，例如红霉素及其衍生物、以及脱氧土霉素的抗生素。最后，这个形式是与具有特殊的吸收部位、需要延迟释放的活性成分全然相关的。通过应用于蔗糖和淀粉的混合物、或者微晶纤维素的中性核的表面来应用活性成分或成分，否则，按照另一种方法，通过干燥、湿润或热制粒、或通过滚圆挤出将其分散在大量的核中。最初以粉末或者微晶的形式，将活性成分以水或有机溶剂中的溶液或者悬浮液的形式应用于中性物质中，并且在其它情况下一般以干躁状态进行使用。按照本专利技术的核还包括粘合剂。所述粘合剂特别选自纤维素聚合物、丙烯酸聚合物、聚维酮、共聚维酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸钠、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖及其衍生物、瓜尔胶、聚乙二醇，或其混合物。在纤维素聚合物中，优选乙基纤维素、羟丙基纤维素、和羟丙基甲基纤维素，单独或以其混合物的形式使用。在丙烯酸聚合物中，优选异氨合丁烯酸共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物和共聚物、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，单独或以混合物的形式使用。所述粘合剂最高可以达到未包被的核重量的约50％，优选至多约20重量％。为了得到其活性成分的大小为可使包被操作更为简单的均匀颗粒，其作用是在不损失物质的基础上将活性成分固定在中性物质上，或者“粘合”活性成分和其它的赋形剂的粉末或微晶体。核任选地含有稀释剂和抗静电剂。所述稀释剂可以特别地选自纤维素衍生物并优选微晶的纤维素、其独立的淀粉、乳糖、多元醇、优选甘露糖醇和矿物、优选磷酸二钙。稀释剂含量可以为至多未包被颗粒重量的约95重量％，优选为至多约50重量％。其作用是增加包被颗粒的总量、并且提供大小均匀的颗粒的总数。抗静电剂可以特别选自如以商品名Aerosil所得到的硅胶，优选如以商品名SyloidFP244所得到的沉淀二氧化硅，微粒化或未微粒化的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：P·舍纳维耶，D·马雷沙尔，
申请(专利权)人：爱的发制药集团，
类型：发明
国别省市：