一种叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体及其制备方法。本发明专利技术首先通过化学共沉淀法将MFe

【技术实现步骤摘要】
一种叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体及其制备方法
本专利技术涉及新型药物载体领域，特别涉及一种叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体及其制备方法。
技术介绍
癌症正日益变为危害人类健康最严重的重大疾病。据世界卫生组织(WHO)报道，2012年全世界新发癌症病例和死亡病例分别达到1400万和820万，其中中国新诊断癌症病例为307万，占全球总数的21.8％，癌症死亡人数约220万，占到全球癌症死亡人数的26.9％。基础研究和有效治疗被认为是治愈癌症的关键环节和有效手段。与传统的放疗、化疗和手术治疗相比，靶向药物载体对肿瘤细胞有高度选择性，在治疗过程中对正常细胞的毒副作用小，被认为是抗争癌症最有效的方法之一。自2010年AndreGeim和KonstantinNovoselov因石墨烯的研究获得诺贝尔物理学奖以来，类石墨烯过渡金属硫化物MS2(M＝Mo、W、Nb和Ta等)因其独特的物理化学性质受到了人们的广泛关注。其中，单层二硫化钼具有独特的片层结构、大的比表面积和显著的电子特性，在催化剂、场效应晶体管和锂离子电池方面表现出广阔的应用空间，但在生物医学领域的研究报道还比较少见。二硫化钼具有和石墨烯类似的密排六方结构，层与层间通过弱的范德华力连接，并且可以通过简单的液相剥离法、超声辅助剥离法或锂离子插层剥离法制备出稳定的单层或少层的二硫化钼分散液，这为二硫化钼纳米片应用于生物医学领域奠定了重要基础。此外，Teo等人采用WST-8法和MTT法研究了二硫化钼纳米片对人肺泡上皮细胞(A549)的毒性效果。结果表明，A549细胞在样品最大浓度400μg/mL时培育24h后仍保持80％以上的细胞存活率，证实单层二硫化钼在高样品浓度下对A549细胞仍表现出低的细胞毒性。重要的是，二硫化钼具有大的比表面积，结合良好的水溶液分散性和低的细胞毒性使其在高效药物载体方面呈现出良好的应用前景，这一观点已被2014年AdvancedMaterials期刊上刘庄课题组首次报道的聚乙二醇功能化二硫化钼纳米片应用于肿瘤的光疗和化疗的研究工作所证实。尽管目前的药物载体在提高药物溶解度和延长血液循环时间等方面取得了重要的进展，但是靶向效率低下、载药量不足、生物相容性不够和缺乏可控释放极大地限制了靶向药物载体在癌症治疗领域的进一步应用。本专利技术旨在通过化学共沉淀法将MFe2O4(M＝Fe、Co和Ni)磁性纳米粒子修饰在二硫化钼纳米片表面，继而对磁性二硫化钼纳米片进行氨基功能化改性，然后以叶酸为靶向生物分子利用羧基和氨基形成酰胺键的反应对其进行靶向修饰，制备的功能化二硫化钼纳米片不仅具有高的靶向效率和高的抗肿瘤药物负载量，而且可以实时追踪药物在体内的运输和分布以及评估药物对疾病的诊疗效果，这对于癌症和其它重大疾病的有效治疗具有重要的理论意义和临床价值。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体及其制备方法，旨在通过在单层二硫化钼纳米片表面均匀修饰粒径为4-15nm的MFe2O4(M＝Fe、Co和Ni)磁性纳米粒子，继而对磁性二硫化钼纳米片进行氨基功能化改性，然后利用羧基和氨基形成酰胺键的反应将叶酸连接在磁功能化二硫化钼纳米片，最后负载抗肿瘤模型药物制备而成，制备工艺可控、反应条件温和且利于规模化生产，制得的叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体系统具有良好的水溶液分散性、优良的结构稳定性和高的抗肿瘤药物负载量，该靶向药物载体系统利用叶酸与癌细胞表面受体之间强烈的抗体-抗原相互作用，将装载抗肿瘤药物的功能化二硫化钼通过细胞内吞作用特异性运至癌细胞当中，从而实现磁共振成像指导下的药物靶向释放和疗效实时评估。为解决上述技术问题，本专利技术所采取的技术方案是：一种叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体，其特征在于：包括二硫化钼纳米片，均匀修饰在二硫化钼纳米片表面的MFe2O4磁性纳米粒子，通过酰胺成键作用与被MFe2O4磁性纳米粒子修饰后的磁功能化二硫化钼纳米片的表面连接的叶酸靶向分子，以及通过物理吸附和氢键作用负载在连接有叶酸靶向分子的叶酸靶向磁功能化二硫化钼纳米片上的抗肿瘤模型药物，其中MFe2O4磁性纳米粒子的M为Fe、Co、Ni元素中的一种。进一步的技术方案在于，所述二硫化钼纳米片厚度为0.3-1.5nm，其尺寸为0.5-5μm，所述MFe2O4纳米粒子的直径为4-15nm，其形状为球形或六面体状。进一步的技术方案在于，所述的抗肿瘤模型药物为顺铂、卡铂、泰素、紫杉醇、喜树碱、5-氟尿嘧啶、表柔比星、吉西他滨、丙卡巴肼、环磷酰胺、柔红霉素、丝裂霉素、普卡霉素、道诺霉素、盐酸阿霉素中的一种或多种。进一步的技术方案在于，所述的一种叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)磁功能化二硫化钼纳米片的制备将二硫化钼粉末加入去离子水中，超声振荡0.5-12h，将成比例计量的三价铁盐和二价M盐完全溶解于去离子水中，用氮气鼓泡法将其搅拌均匀后升温至60℃，逐渐滴加碱性调节剂使反应体系pH值为10-14，反应0.5-2h后加热至90℃，继续反应1-4h，加入与二硫化钼纳米片成比例计量的氨基改性剂，机械搅拌或超声振荡1-4h，其反应产物用无水乙醇醇洗三次，离心分离，置于真空干燥箱中干燥24h，得到磁功能化二硫化钼纳米片；(2)叶酸靶向磁功能化二硫化钼纳米片的制备将磁功能化二硫化钼纳米片分散于2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲溶液中，加入与磁功能化二硫化钼纳米片成比例计量的催化剂后机械搅拌或超声振荡0.5-1h，接着加入与磁功能化二硫化钼纳米片成比例计量的叶酸，在30℃下氮气氛围中机械搅拌或超声振荡6-24h,其反应产物用无水乙醇醇洗三次，离心分离，真空干燥24h即得叶酸靶向磁功能化二硫化钼纳米片；(3)叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体的制备将成比例计量的叶酸靶向磁功能化二硫化钼纳米片和抗肿瘤药物分散于磷酸盐缓冲溶液中，在30℃下氮气氛围中机械搅拌或超声振荡4-24h，其反应产物用磷酸盐缓冲溶液冲洗三次，离心分离，真空干燥24h即得叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体。进一步的技术方案在于，所述叶酸与磁功能化二硫化钼纳米片的质量比为1:2-1:6，所述抗肿瘤药物与叶酸靶向磁功能化二硫化钼纳米片的质量比为1:1-1:5。进一步的技术方案在于，所述步骤(1)中所使用的氨基改性剂为γ-氨基丙基三乙氧基硅烷、γ-氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷、L-半胱氨酸、聚甲烯酰胺、聚乙亚胺或聚天冬酰胺中的一种，其中二硫化钼纳米片和氨基改性剂的质量比为1:1-20:1。进一步的技术方案在于，所述步骤(1)中所使用的三价铁盐为铁的硝酸盐、氯化物、硫酸盐、草酸盐、醋酸盐、硝酸盐水合物、氯化物水合物、硫酸盐水合物、草酸盐水合物、醋酸盐水合物中的一种，所使用的二价M盐为M的硝酸盐、氯化物、硫酸盐、草酸盐、醋酸盐、硝酸盐水合物、氯化物水合物、硫酸盐水合物、草酸盐水合物、醋酸盐水合物中的一种或多种，其中三价铁盐和二价M盐的摩尔比为1:0.5-1:1.9。进一步的技术方案还在于，所述步骤(2)中所使用的催化剂为N,N'-二环己基碳酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/N-羟基丁二酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体，其特征在于：包括二硫化钼纳米片，均匀修饰在二硫化钼纳米片表面的MFe

【技术特征摘要】
1.一种叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体，其特征在于：包括二硫化钼纳米片，均匀修饰在二硫化钼纳米片表面的MFe2O4磁性纳米粒子，通过酰胺成键作用与被MFe2O4磁性纳米粒子修饰后的磁功能化二硫化钼纳米片的表面连接的叶酸靶向分子，以及通过物理吸附和氢键作用负载在连接有叶酸靶向分子的叶酸靶向磁功能化二硫化钼纳米片上的抗肿瘤模型药物，其中MFe2O4磁性纳米粒子的M为Fe、Co、Ni元素中的一种。2.根据权利要求1所述的一种叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体，其特征在于：所述二硫化钼纳米片厚度为0.3-1.5nm，其尺寸为0.5-5μm，所述MFe2O4磁性纳米粒子的直径为4-15nm，其形状为球形或六面体状。3.根据权利要求1所述的一种叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体，其特征在于：所述的抗肿瘤模型药物为顺铂、卡铂、泰素、紫杉醇、喜树碱、5-氟尿嘧啶、表柔比星、吉西他滨、丙卡巴肼、环磷酰胺、柔红霉素、丝裂霉素、普卡霉素、道诺霉素、盐酸阿霉素中的一种或多种。4.根据权利要求1-3任一项权利要求所述的一种叶酸靶向磁功能化二硫化钼药物载体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：(1)磁功能化二硫化钼纳米片的制备将二硫化钼粉末加入去离子水中，超声振荡0.5-12h，将成比例计量的三价铁盐和二价M盐完全溶解于去离子水中，用氮气鼓泡法将其搅拌均匀后升温至60℃，逐渐滴加碱性调节剂使反应体系pH值为10-14，反应0.5-2h后加热至90℃，继续反应1-4h，加入与二硫化钼纳米片成比例计量的氨基改性剂，机械搅拌或超声振荡1-4h，其反应产物用无水乙醇醇洗三次，离心分离，置于真空干燥箱中干燥24h，得到磁功能化二硫化钼纳米片；(2)叶酸靶向磁功能化二硫化钼纳米片的制备将磁功能化二硫化钼纳米片分散于2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲溶液中，加入与磁功能化二硫化钼纳米片成比例计量的催化剂后机械搅拌或超声振荡0.5-1h，接着加入与磁功能化二硫化钼纳米片成比例计量的叶酸，在30℃下氮气氛围...

【专利技术属性】
技术研发人员：王光硕，马莹莹，刘文波，周培涵，
申请(专利权)人：河北工程大学，
类型：发明
国别省市：河北,13