一氧化氮供体肌肽化合物制造技术

本发明专利技术涉及具有很强的降低升高的眼内压效力的一氧化氮供体肌肽衍生物、其制备方法及其在治疗和/或预防青光眼和高眼压症中的用途。

Nitric oxide donor carnosine compound

The invention relates to a strong decrease of nitric oxide donor elevated intraocular pressure effect of carnosine derivative and its preparation and use in the treatment and / or prevention of glaucoma and ocular hypertension.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一氧化氮供体肌肽化合物本专利技术涉及用于治疗和/或预防青光眼和高眼压症的式(I)的一氧化氮供体肌肽类似物。本专利技术还涉及包含式(I)的一氧化氮供体化合物和一种或多种用于治疗和/或预防青光眼和高眼压症的其它活性成分的组合产品。青光眼包括正常眼压性青光眼和高眼压青光眼，它是一种特征在于由于不可逆的视神经损伤所引起的视野逐渐损失的眼疾病，如果不加治疗，可能导致完全失明。当眼睛内的液体(房水)的产生和排出失衡使眼压增加至不健康的水平时，就会出现高眼压青光眼。相反，尽管眼内压保持在合理的低水平，也会发生正常眼压性青光眼。根据其病因，高眼压青光眼分为原发性青光眼和继发性青光眼。例如，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)可能是开角型或急性或慢性闭角型青光眼。继发性青光眼由之前存在的眼部疾病如葡萄膜炎、眼内肿瘤或白内障增大所引起。原发性青光眼的病因尚不清楚。眼内张力增加是由于房水流出受阻引起的。在慢性开角型青光眼中，前房及其解剖结构显示正常，但房水引流不畅。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房变浅，滤角变窄，虹膜可能堵塞巩膜静脉窦入口处的小梁网。瞳孔的扩大可能会将虹膜根部推向角，并可产生瞳孔阻塞，从而诱发急性发作。前房角窄的眼睛易患不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。继发性青光眼是由于房水从后房流入前房并随后流入巩膜静脉窦受阻引起的。继发性青光眼的常见原因是眼内肿瘤、白内障增大、视网膜中央静脉阻塞、眼外伤、手术操作和眼内出血。正常眼压性青光眼是一种慢性进行性视神经病变，其导致典型的视神经头变化、视网膜神经纤维层缺陷和特征性的视野缺陷。此外，前房角是开放的，并且眼内压值在统计学正常限内(低于22mmHg)(Lee等人,1998；综述参阅Hoyng和Kitazawa2002)。有证据表明，通过降低眼内压治疗正常眼压性青光眼能减缓青光眼的进程。至少需要使眼内压降低30％以引起这种疾病的有利的改变。眼内压升高(高眼压症)是眼部手术如玻璃体切除术、玻璃体视网膜手术、视网膜脱离手术、全视网膜光凝术后常见的一种术后并发症。此外，导致眼内压升高的其他常见原因是眼内炎症、瞳孔阻塞和类固醇治疗。特别是玻璃体腔内注射曲安奈德与眼内压升高有关。已证实可有效治疗青光眼和降低眼内压的药物疗法包括可减少眼内房水产生的药物和增加液体排出的药物，如β受体阻滞剂、α受体激动剂、胆碱能剂、碳酸酐酶抑制剂或前列腺素类似物。然而，用药物抗高眼压的方法表现出各种不良副作用。例如，局部β受体阻滞剂显示严重的肺部副作用、抑郁、疲劳、意识模糊、阳痿、脱发、心力衰竭和心动过缓。局部α受体激动剂有相当高的过敏或毒性反应发生率；局部胆碱能剂(缩瞳剂)会引起视觉的副作用。与口服碳酸酐酶抑制剂相关的副作用包括疲劳、厌食、抑郁、感觉异常和血清电解质异常(TheMerckManualofDiagnosisandTherapy,第17版,M.H.Beers和R.Berkow编,Sec.8,Ch.100)。最后，用于治疗青光眼的局部前列腺素类似物(比马前列素、拉坦前列素、曲伏前列素、他氟前列素和乌诺前列酮)可以产生眼部的副作用，如增加虹膜的色素沉着、眼部刺激、结膜充血、虹膜炎、葡萄膜炎和黄斑水肿(Martindale,第33版,p.1445)。众所周知，眼内的一氧化氮(NO)在某些生理过程如调节房水动力学、血管张力、视网膜神经传递、视网膜神经节细胞的凋亡、光传导和眼部免疫反应中起重要作用，但是，NO的过度产生与许多眼部疾病有关。TakahataK等人，InvestOphthalmolVisSci.2003Apr；44(4):1760-6。KashiwagiK等人，CurrEyeRes.2001Oct；23(4):233-9。美国专利4590207公开了用于治疗和/或预防眼内高压和青光眼的包含单硝酸异山梨酯作为活性成分的眼科溶液。美国专利申请2002/0168424公开了一氧化氮(NO)供体如硝基血管扩张药如米诺地尔、硝酸甘油、L-精氨酸、二硝酸异山梨酯或硝普盐与环鸟苷3’,5’-一磷酸(cGMP)特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂如枸橼酸西地那非的混合物用于治疗青光眼或高眼压症的用途。所公开的组合可促进系统性血管舒张、视神经血流量的增加、小梁网、巩膜静脉窦和葡萄膜巩膜流出渠道组织的扩张、房水引流的增加，从而降低哺乳动物眼睛的眼内压(IOP)。WO95/10294公开了N-乙酰基肌肽是L-肌肽的前药，并且提出了用于预防和治疗白内障的包含N-乙酰基肌肽的局部用药物。US2011/0245177公开了包含N-乙酰基肌肽和纤维素化合物的用于治疗眼疾病的眼科组合物。具体地讲，US2011/0245177报告的临床研究结果显示，在局部应用包含N-乙酰基肌肽和羧甲基纤维素的制剂后，成人患者的眩光敏感度有改善的趋势。GascoA.等人(EuropeanJournalofMedicinalChemistry,54(2012)103-112)公开了一类含有NO供体型结构的肌肽酰胺衍生物。该文件披露了这些化合物的抗氧化和血管舒张活性，并且提到了其作为治疗其中NO的生物利用度降低的慢性血管和神经退行性疾病的潜在工具的用途。WO2000/061537公开了含有NO供体肌肽结构的药物的衍生物。这些化合物具有抗氧化特性，可用于治疗与氧化应激和/或内皮功能障碍有关的病症。WO2008/095841公开了作为NO供体用于治疗各种疾病的氨基酸的硝基氧基衍生物。没有报告药理学数据。然而，对于青光眼和高眼压症的上述疗法在降眼压效力和作用持续时间方面远不能令人满意，目前还没有基于一氧化氮供体的药物被批准用于治疗青光眼或高眼压症。因此，仍然需要能够有效治疗青光眼和高眼压症的化合物。因此，本专利技术所要解决的技术问题是提供用于治疗和/或预防高眼压青光眼、正常眼压性青光眼和高眼压症的有效治疗剂。现已发现，本专利技术的一氧化氮供体肌肽类似物可高效地降低眼内压。本专利技术提供了可高效地降低眼内压并且具有比现有技术中记载的一氧化氮供体更好的药理学性质的一氧化氮供体。本专利技术涉及式(I)的肌肽类似物或其可药用盐或立体异构体:其中R是:1)–(Y)-(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO22)–(Y)-(CH2)n-X-(CH2)n1-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2其中:Y是O、NH或共价单键，优选Y是共价单键；n是1至10的整数，优选1至4；条件是在式2)中当Y是O或NH时，n不是1；n1是1至10的整数，优选1至4；p是0或1；X是O、NH或S，优选O；R1是OH、-OR2、-NH2、-NHR2，其中R2是(C1-C10)直链或支链烷基，优选R1是OH或-OR2,其中R2是(C1-C4)直链烷基，优选–CH3。肌肽是二肽β-丙氨酸-组氨酸，其含有光学活性的氨基酸组氨酸，因此，肌肽以L-肌肽(β-丙氨酰-L-组氨酸)和D-肌肽(β-丙氨酰-D-组氨酸)存在。因此，式(I)旨在包括L-肌肽(β-丙氨酰-L-组氨酸)的类似物以及D-肌肽(β-丙氨酰-D-组氨酸)的类似物。本专利技术所提供的优选的式(I)的肌肽类似物是L-肌肽衍生物及其可药用盐。本专利技术提供具有成盐基团的式(I)化合物的盐，特别是具有羧基或碱性氮原子的化合物的盐。盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的肌肽类似物或其可药用盐或立体异构体:

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.04 EP 14183478.81.式(I)的肌肽类似物或其可药用盐或立体异构体:其中R是:1)–(Y)-(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO22)–(Y)-(CH2)n-X-(CH2)n1-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2其中:Y是O、NH或共价单键；n是1至10的整数，优选1至4；条件是在式2)中当Y是O或NH时，n不是1；n1是1至10的整数，优选1至4；p是0或1；X是O、NH或S；R1是OH、-OR2、-NH2、-NHR2，其中R2是(C1-C10)直链或支链烷基。2.权利要求1所述的式(I)的肌肽类似物，其中Y是共价单键并且X是O。3.权利要求1所述的式(I)的肌肽类似物，其中Y是共价单键并且R1是OH。4.权利要求3所述的式(I)的肌肽类似物，其中R是1)–(Y)-(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2。5.权利要求3所述的式(I)的肌肽类似物，其中R是2)–(Y)-(CH2)n-X-(CH2)n1-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2并且X是O。6.权利要求1所述的式(I)的肌肽类似物，其中Y是共价单键并且R1是-OCH3。7.权利要求6所述的式(I)的肌肽类似物，其中R是1)–(Y)-(CH2)n-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2。8.权利要求6所述的式(I)的肌肽类似物，其中R是2)–(Y)-(CH2)n-X-(CH2)n1-[CH(ONO2)]p-CH2-ONO2并且X是O。9.权利要求2至8任意一项所述的式(I)的肌肽类似物，其中p是0。10.权利要求2至8任意一项所述的式(I)的肌肽类似物，其中p是1。11.权利要求1至10任意一项所述的肌肽类似物，其中肌肽是L-肌肽。12.权利要求1所述的式(I)的肌肽类似物或可药用盐，选自:(S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-(5-(硝基氧基)戊酰氨基)丙酰氨基)丙酸甲酯(化合物(1))；(S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-(5-(硝基氧基)戊酰氨基)丙酰氨基)丙酸甲酯盐酸盐(化合物1a)；(S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-(5-(硝基氧基)戊酰氨基)丙酰氨基)丙酸(化合物(2))；(S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-(5-(硝基氧基)戊酰氨基)丙酰氨基)丙酸2,2,2-三氟乙酸盐(化合物(2a))；(S)-甲基-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-(6-(硝基氧基)己酰氨基)丙酰氨基)(化合物(3))；(S)-甲基-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-(6-(硝基氧基)己酰氨基)丙酰氨基)2,2,2-三氟乙酸盐(化合物(3a))；(S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-(6-(硝基氧基)己酰氨基)丙酰氨基)丙酸(化合物(4))；(S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-(6-(硝基氧基)己酰氨基)丙酰氨基)丙酸2,2,2-三氟乙酸盐(化合物(4a...

【专利技术属性】
技术研发人员：N·阿尔米兰特，L·斯托洛尼，E·巴斯蒂亚，S·布兰比拉，S·罗密欧，
申请(专利权)人：尼科斯科学爱尔兰公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE