＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及结晶形式的化合物（＊）－１－［（＊）－２－（４－甲氧苯甲酰氨基）－３－甲基丁酰］－Ｎ－［（＊）－２－甲基－１－（三氟乙酰基）丙基］吡咯烷－２－甲酰胺（Ⅰ）及其结晶溶剂化物，它们均被用作人白细胞弹性蛋白酶（ＨＬＥ）（也称为人嗜中性白细胞弹性蛋白酶（ＨＮＥ））抑制剂，当需要这种抑制作用时，这些抑制剂是有用的，如用于药理学、诊断学及相关研究的研究工具以及用于治疗哺乳动物与ＨＬＥ有关的疾病。本发明专利技术还包括含有结晶形式化合物及其溶剂化物的药物组合物，制备结晶形式化合物及溶剂化物的方法以及用于合成结晶及溶剂化物的中间体。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及吡咯烷衍生物，更特别涉及化合物(S)-1--N--吡咯烷-2-甲酰胺及其溶剂化物，该化合物由式I(此后均称为式I)表示 并在以符号*和#标明的手性中心呈S构型，该化合物为人白细胞弹性蛋白酶(HLE)也就是已知的人嗜中性白细胞弹性蛋白酶(HNE)的抑制剂，其价值在于例如用作药理学、诊断学及相关研究中的研究工具，并用于治疗哺乳动物与HLE有关的疾病，例如，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、类风湿关节炎、动脉粥样硬化、肺气肿及其它炎症包括以增加和异常导气管分泌为特征的导气管炎症，如急性和慢性支气管炎和胆囊纤维变性这些病症的发病机理的原因说明与HLE有关。而且，某些血管疾病和相关疾病(及其治疗)也与HLE相关，其中这些疾病涉及嗜中性白细胞或受嗜中性白细胞影响，例如，与急性非淋巴细胞性白血病有关的出血，以及如与心肌缺血有关的再灌注(reperfusion)损伤和与冠状动脉疾病如绞痛和梗塞形成有关的相关疾病，脑血管缺血如瞬间局部缺血发作和中风，外周闭塞血管疾病如间歇性跛行及危急的肢缺血，静脉机能不全如静脉高血压，静脉曲张和静脉溃疡，以及受损伤的再灌注状态如与再造血管手术，血栓溶解和血管成形术有关的那些疾病状态。本专利技术还涉及治疗一种或多种这些疾病状态的方法和化合物(或其溶剂化物)在药物生产中的应用，所说药物用于一种或多种所述疾病状态中。本专利技术还涉及含有这种作为活性成分的化合物或其溶剂化物的药物组合物，和生产该化合物(或其溶剂化物)的方法，用于所说方法中新的中间体以及制备所说中间体的方法。由于HLE的明显作用，近年来已进行了大量的研究工作努力开发HLE抑制剂。美国专利4,910,190中公开了一系列结构相关的肽酰(peptidoyl)三氟甲烷衍生物，其为HLE的抑制剂。我们现在发现了上述命名的特定的吡咯烷衍生物是一种有效的HLE抑制剂，由于其是一种呈结晶状的单一非对映异构体，因此具有出人意料的优点。这构成了本专利技术的基础。使用不能以结晶形式分离的HLE抑制剂作为治疗上述疾病的药物或制剂都会带来严重问题，如在生产满足调节作用所需的纯度水平和单一形式的组合物或抑制剂中产生严重问题。因此，非常需要寻找一种新型结晶HLE抑制剂且更需得到一中呈单一非对映异构体的新型结晶HLE抑制剂。已径发现本专利技术化合物的另一个优点是口服时具有HLE抑制活性。在本专利技术之前，并没有制备出上述命名的具体的吡咯烷衍生物，因此也并不知道其具体物理、化学或药理学性质。根据本专利技术，提供了化合物(S)-1--N-吡咯烷2-甲酰胺或其溶剂化物。本专利技术化合物，也可由式Ia表示 (其中粗线表示突出于纸平面外的键)，是一单一的非对映异构体，文后称为“式I的SSS非对映异构体”或“SSS非对映异构体”以区别于在式I的标有*和#的手性中心有不同构型的其它可能的非对映异构体。例如，式I的非对映异构体在标有*的手性中心呈S构型，在标有#的手性中心呈R构型(文后称为“式I的SSR非对映异构体”或“SSR非对映异构体”)。式I的SSS非对映异构体是结晶固体，其以实际上不含或基本上不含溶剂的形式(此后指“无水”形式)存在，或呈溶剂化物形式。例如溶剂化形式可以是水合形式，可以以三氟代酮官能度的偕二醇形式存在，也就是式Ib化合物 和/或结合一水分子作为晶格结构一部分的化合物形式。例如，偕二醇Ib本身也可以进一步水合。可获得无水形式与溶剂化(例如水合物)形式的比例如为约1∶1或更高，如4∶1或更高的结晶SSS非对映异构体。当分离本专利技术化合物实际上或基本上不含溶剂时，无水形式与溶剂化(如水合物)形式的比例如约19∶1或更高，也就是化合物在无水形式中的重量百分比为95％或更高。人们应理解，要获得完全不含其它可能的非对映异构体形式的呈单一非对映异构体的化合物是非常困难的，特别是有三个手性中心的化合物。因此，本专利技术包括结晶形式的式ISSS非对映异构体或其溶剂化物，它们包含其它可能的非对映异构体，这些非对映异构体在式I中以*和#表示的手性中心呈不同的构型。业已发现，其中含有或低于25％的式I的SSR非对映异构体的式I的结晶SSS非对映异构体或其溶剂化物是可以得到的；也就是说，结晶物质中SSS∶SSR形式的比例为约3∶1或更高。因此本专利技术包括含至少75％SSS非对映异构体的式I化合物的结晶形式。例如，可得到SSS∶SSR比例为约4∶1(或更高)和无水∶水合形式比率为约4∶1(或更高)的结晶物质。优选的式I的结晶SSS非对映异构体或其溶剂化物实际上或基本上是纯的，即含有少于5％的一种或多种其它可能的非对映异构体，如含有少于5％的式I的SSR非对映异构体，优选少于3％的式I的SSR非对映异构体，更为优选少于2％的式I的SSR非对映异构体。优选式ISSS非对映异构体呈无水形式，即实际上或基本上不含溶剂化(如水合)形式。在这种形式中SSS非对映异构体的优点是非收湿性。它还具有的优点为固态时其有良好的差向异构稳定性。因此，式ISSS非对映异构体的特别优选形式为含少于2％的式I的SSR非对映异构体和95％或更多的无水形式。式I的SSS非对映异构体的熔点通常取决于纯度，可由本领域熟知的常规手段如通过差式扫描量热法(DSC)来测定。典型地，当式I的SSS非对映异构体实际上或基本上呈无水形式并且实际上或基本上不含SSR非对映异构体时，其熔点范围为147-151℃，例如约148-150℃，特别是约147-149℃(加热速率5℃/min)。然而，当以无水形式和水合形式约为1∶1的混合物存在而且实际上或基本上不含SSR非对映异构体时，可得到熔点一般约为116-117℃的形式。当式I的SSS非对映异构体实际上或基本上呈无水形式且实际上或基本上不含SSR非对映异构体时，其X射线粉末衍射图谱包括约2θ特定峰为8.95，11.17，11.47，13.86，15.49，17.86，18.22，19.24，21.58和21.92°。当式I的SSS非对映异构体以实际上无水形式与水合形式之比为1∶1的混合物存在，熔点约为116-117℃时，其X射线粉末衍射图谱包括约在2θ的特定峰为6.20，9.81，10.29，12.33，12.44，14.22和17°。此外，可获得结晶水合形式的式I的SSS非对映异构体，其实际上或基本上不含SSR非对映异构体，使用差式扫描量热法(加热速率2℃/min)，其吸热过程开始于约91-92℃(峰值在约99-100℃)，随后放热过程发生于约109-110℃(峰值在约111-112℃)，随后进一步吸热开始于约148-149℃(峰值在约150-151℃)。该水合形式X-射线粉末衍射图谱包括约2θ的特定峰为6.62，10.43，13.30，16.17，19.51，21.37和22.80°。DSC数据与热解重量分析(TGA)数据和19F NMR谱数据一起表明该形式实际上是一水合偕二醇(式Ib的)一水合物。人们将会意识到起始值和上述括号中的峰值根据所采用的扫描速度会有微小变化。例如，以扫描速度5℃/min进行相似的DSC扫描，第一吸热过程起始于约95-96℃(峰值为105-106℃)。使用带有EC&G固态光子检测器的Scintag XDS-2000X-射线衍射仪，由Micro本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式Ⅰ化合物的结晶形式＊＊＊ Ⅰ或其结晶的溶剂化物形式，该结晶形式含７５％或更多的非对映异构体，在标注＊和＃的手性中心呈Ｓ构型。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：SJ佩格，GJ塞彭达，EP戴维斯，CA维尔，
申请(专利权)人：曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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