人中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的取代＊二唑、噻二唑和三唑类胨，所述丝氨酸蛋白酶包括人中性粒细胞弹性蛋白酶，也称为人白细胞弹性蛋白酶。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的取代噁二唑、噻二唑和三唑类胨，所述丝氨酸蛋白酶包括人中性粒细胞弹性蛋白酶，也称为人白细胞弹性蛋白酶。
技术介绍
人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)是一种对多种免疫刺激产生反应的多形核白细胞(PMN)所分泌的蛋白水解酶。HNE的释放及其细胞外的蛋白水解活性受精确地调节，并且是PMN的正常、有益的功能。在正常环境下，HNE的降解能力受相对较高的α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)血浆浓度的调节。然而，受刺激的PMN急剧产生活性氧代谢物，其中的一些(例如次氯酸)可以氧化α1-PI上重要的蛋氨酸残基。已经证实，氧化的α1-PI作为HNE抑制剂的能力有限，据推测该蛋白酶/抗蛋白酶平衡的改变可以使HNE在局部及受控的环境中产生其降解功能。尽管存在着蛋白酶/抗蛋白酶活性的平衡，但许多人类疾病状态的发病机理与该控制机制的破坏有关。据推测，HNE活性的失调是造成成人呼吸窘迫综合征、脓毒性休克和多器官衰竭的因素。一系列研究也证实PMN及中性粒细胞弹性蛋白酶与心肌缺血-再灌损伤有关。α1-PI水平低于正常的人群发生肺气肿的可能性增加。HNE介导的过程涉及其它疾病，例如关节炎、牙周病、肾小球肾炎、皮炎、牛皮癣、胆囊纤维化、慢性支气管炎、动脉粥样硬化、早老性痴呆、器官移植、角膜溃疡以及噁性肿瘤的侵袭。目前需要一种有效的HNE抑制剂来作为治疗和/或预防弹性蛋白酶介导的疾病的治疗和预防用药物。专利技术概述本专利技术的主要目的是提供可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的新化合物，所述丝氨酸蛋白酶包括人中性粒细胞弹性蛋白酶。这些化合物的特征在于它们与HNE相比具有较低的分子量、高的效能和选择性。可用它们有效地预防、缓解或治疗以蛋白酶降解结缔组织为特征的人类疾病。本专利技术的新化合物的结构可用如下结构式(A)表示 其中Z是含羰基的基团，优选为含氨基-羰基的基团；基团X和Y彼此独立的是O、S或N，条件是X和Y中至少有一个是N；R1是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、苯基、苯基烯基、苯基烷基或杂芳基。一般地，Z是 或其它任何不影响化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性的相当的含羰基基团；R2是取代或未取代的烷基、烷氧基、烷硫基、苯基或环烷基，并且R3是含羰基的基团；或Z是其它任何不影响化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性的相当的含羰基基团。本专利技术还涉及用于制备结构式(A)化合物的中间体，这些中间体由如下结构式(B)表示 其中，T是可以使游离胺质子化的强酸，X、Y、R1和R2如上所定义。附图概述附图说明图1-3说明本专利技术化合物的合成。具体地讲，图1说明1--1-乙酰氧基-2-苄氧羰基氨基-3-(S)-甲基-丁烷的合成；图2说明1--1，2，4-噁二唑基]-1-乙酰氧基-2-苄氧羰基氨基-3-甲基-丁烷的合成；图3说明(苄氧羰基)-L-缬氨酰-N--1，2，4-噁二唑基]羰基]-2-(S)-甲基丙基]-L-脯氨酰胺的合成；图4说明底物和酶亚位点的结合。专利技术详述如上所述，本专利技术涉及取代的杂环化合物，经证实该化合物具有抗人弹性蛋白酶(HLE)〔也称为人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)〕的活性。本专利技术的新化合物的结构可用如下结构式(A)表示 其中Z是含羰基的基团，优选为含氨基-羰基的基团；基团X和Y彼此独立的是O、S或N，条件是X和Y中至少有一个是N；R1是烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、苯基、苯基烯基、苯基烷基或杂芳基。一般地，Z是 或其它任何不影响化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性的相当的含羰基基团；R2是取代或未取代的烷基、烷氧基、烷硫基、苯基或环烷基，并且R3是含羰基的基团；或Z是其它任何不影响化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性的相当的含羰基基团。本专利技术还涉及用于制备结构式(A)化合物的中间体，这些中间体由如下结构式(B)表示 其中，T是可以使游离胺质子化的强酸，X、Y、R1和R2如上所定义。本专利技术的化合物可以进一步描述为如下所示的由(1，2，4)或(1，3，4)噻-或噁二唑或三唑取代的假肽 其中的R3如上所定义，此外，R1是直链或支链的烷基、烯基、卤代烯基、炔基；由卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羰基烷氧基(carboalkoxy)、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷硫基或直链或支链的卤代烷硫基基团选择性取代的苯基、苯基烯基或苯基烷基；杂芳基、杂芳烷基或杂芳烯基，其中的杂芳基为含有一或两个任意组合形式的杂原子(例如氧、硫或氮)的五或六元单环，并且该环被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷氧基、羧基、羰基烷氧基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、烷硫基或直链或支链的卤代烷硫基基团选择性地取代。X和Y彼此独立地选自被如下基团选择性取代的氧、硫或氮直链或支链的烷基、烯基、炔基；由卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羰基烷氧基、烷基氨甲酰基、芳基氧甲酰基、烷硫基或直链或支链的卤代烷硫基基团选择性取代的苯基、苯基烷基或苯基烯基；杂芳基、杂芳烷基或杂芳烯基，其中的杂芳基为含有一或两个任意组合形式的杂原子(例如氧、硫或氮)的五或六元单环，并且该环被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷氧基、羧基、羰基烷氧基、烷基氨甲酰基、芳基氧甲酰基、烷硫基或直链或支链的卤代烷硫基基团选择性地取代，用以维持该五元芳香杂环，条件是X和Y中至少有一个是氮。还优选当X或Y是取代的氮时，另一个是未取代的氮。R2是直链或支链的烷基、烷硫基、烷基硫代烷基、烷氧基、环烷基、烷基环烷基、由末端胍、卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷基、烷硫基、胍、烷基胍、二烷基胍或脒选择性取代的苯基或苯基烷基。在本专利技术特别优选的实施方案中，R3是如下式I的结构 R1是选择性取代的苯基烯基、苯基烷基、杂芳基烷基或杂芳基烯基；Y和X选自选择性取代的N、S和O，条件是X或Y是N；并且R2是2-丙基、苄基、3-胍基或4-脒基苄基。优选的R2取代基包括异丙基、苄基、3-胍基和4-脒基苄基。根据本专利技术的另一个实施方案，R1是选择性取代的苯基烷基；Y是O；X是N；并且R2是2-丙基。R1取代基优选选自如下基团三氟甲基、甲基、二氟甲基、2，6-二氟苄基、苄基、2-苯乙基、3-甲氧基苄基、3-苯基丙基、3-三氟甲基苄基、2-甲氧基苄基、2-三氟甲基苯基氯甲基、3-噻吩基甲基、苯乙烯基、4-三氟甲基苯乙烯基、4-甲氧基苯乙烯基、4-甲氧基苄基或苯基。在此所用的术语“选择性取代”的意思是当取代时，为单取代至全部取代。在此所用的术语“烷基”指C1-C15烷基，但优选C1-C7。在此所用的术语“烯基”指C1-C15烯基，但优选C1-C7。在此所用的术语“炔基”指C1-C15炔基，但优选C1-C7。在此所用的术语“芳基”与“苯基”是同义词，除非另外说明它是选择性取代的。已发现本专利技术的噁二唑是丝氨酸蛋白酶人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的强效抑制剂。这些化合物被认为是可逆的抑制剂，它们可能会与活性位点的丝氨酸残基形成过渡态中间体。这些噁二唑的特征在于，它们与HNE相比具有低的分子量和高的选择性、以及在生理条件下的本文档来自技高网...

【技术保护点】
能够抑制丝氨酸蛋白酶的下式化合物：＊＊＊其中：Ｚ是含氨基－羰基的基团并且杂环的碳与Ｚ的羰基直接相连；Ｒ↓［１］和Ｒ↓［４］彼此独立地选自直链或支链的烷基、烯基、卤代烷基、卤代烯基、炔基；由卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨 基烷基、二烷基氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羰基烷氧基、烷基氨甲酰基、芳基氧甲酰基、烷硫基或直链或支链的卤代烷硫基基团选择性取代的苯基、苯基烯基或苯基烷基；杂芳基、杂芳烷基或杂芳烯基，其中的杂芳基为含有一或两个以任意组合形式选自氧、硫或氮的杂原子的五或六元单环，并且该环被卤素、氰基、硝基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、二烷基氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、卤代烷氧基、羧基、羰基烷氧基、烷基氨甲酰基、芳基氧甲酰基、烷硫基或直链或支链的卤代烷硫基基团选择性地取代；并且Ｘ和Ｙ是Ｏ或Ｓ。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A吉尔克斯，LW斯普鲁斯，
申请(专利权)人：科尔特奇公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]