用于改善动脉粥样硬化的G类多肽制造技术

本发明专利技术提供能改善动脉粥样硬化或炎症应答的特征性其它疾病一种或多种症状的新肽。在某实施方案中，该肽类似于Ｇ＜ｓｕｐ＞＊＜／ｓｕｐ＞两亲性螺旋的载脂蛋白Ｊ。所述肽高度稳定并且易于口服给药。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及动脉粥样硬化领域。具体地说，本专利技术涉及通过口服给药，而且能改善动脉粥样硬化或炎症应答的特征性其它疾病的一种或多种症状的一类肽的鉴定。
技术介绍
抑制素的引入(如Mevacor，Lipitor)在心脏病发作和中风方面降低了死亡率约1/3。但是，心脏病发作和中风仍然是死亡和残疾的主要原因，尤其是在美国和西欧国家。心脏病发作和中风是慢性炎症疾病的结果，其被称作动脉粥样硬化。心血管疾病的形成中涉及到一些病原性因素，包括疾病的遗传性因素，性别，生活方式因素如吸烟和饮食，年龄，高血压和高血脂症，包括高胆固醇血症。其中一些因素，尤其是高血脂症和高胆固醇血症(高血液胆固醇浓度)提供了与动脉粥样硬化相关的重要危险因子。胆固醇在血液中以游离状态和脂蛋白颗粒内的酯化胆固醇存在，通常称为乳糜颗粒，极低密度脂蛋白(VLDLs)，低密度脂蛋白(LDLs)和高密度脂蛋白(HDLs)。血液中总胆固醇的浓度受下列因素的影响(1)从消化道中吸收的胆固醇，(2)从饮食成分如碳水化合物，蛋白质，脂肪和乙醇中合成的胆固醇，和(3)通过组织，尤其是肝脏从血液中去除胆固醇，并随后将胆固醇转化为胆汁酸，类固醇激素和胆汁胆固醇。血液胆固醇浓度的维持受遗传和环境因素的影响。遗传因素包括胆固醇生物合成中的限速酶浓度，肝脏中低密度脂蛋白的受体浓度，胆固醇胆汁酸转化的限速酶浓度，脂蛋白的合成和分泌速率以及人的性别。影响人体中血液胆固醇浓度的环境因素包括饮食结构，吸烟的频率，身体活动和各种药剂的使用。饮食变量包括脂肪的含量和类型(饱和的和多不饱和脂肪酸)，胆固醇的含量，纤维的含量和类型，和可能的维生素如维生素C和D以及矿物质如钙的量。动脉粥样硬化的致病与低密度脂蛋白(LDL)的氧化密切相关。已经发现高密度脂蛋白(HDL)能防止LDL被氧化，但是在一些实例中发现加速了LDL氧化。动脉粥样硬化中的重要起始因子包括LDL-衍生的氧化磷脂产物。正常的HDL能防止这些氧化磷脂的形成，而且一旦它们形成也能使其失活。但是，在一些情况下，HDL能从一种抗炎分子转化为实际上促进了这些氧化磷脂形成的前炎症分子。已经表明HDL和LDL为先天免疫系统的部分(Navab et al.(2001)Arterioscler Thromb Vasc Biol.21481-488)。已经使用模拟HDL，载脂蛋白A-I(apoA-1)的主要蛋白质的A类两亲性螺旋多肽获得了抗炎症HDL(见如WO，02/15923)。专利技术概述本专利技术提供了改善动脉粥样硬化和其它炎症疾病如类风湿性关节炎，狼疮红斑，结节性多动脉炎(polyarteritis nodosa)，骨质疏松症，阿尔茨海默病(Altzheimer′s disease)和病毒性疾病如A型流感的症状的新的组合物和方法。本专利技术的某些实施方案中提供了“分离的”多肽，该多肽改善了动脉粥样硬化或与炎症应答相关的其它病变的症状，和/或包含该多肽的组合物。该多肽典型地包含一种在多肽的极性表面具有带电荷残基，而且具有宽大的非极性表面的两亲性螺旋多肽。该多肽长度一般至少为约10个氨基酸，和/或长度大约为40个或更小的多肽。多肽典型优选含有G*两亲性螺旋。在某些实施方案中，多肽显示与apo J有大于约50％，优选大于约75％，更优选大于约85％的序列同一性(在与所述多肽相同长度的结构域之上)。本专利技术多肽优选防止磷脂(例如，1-棕榈酰-2-花生四烯酰(arachidonoyl)-sn-甘油-3-磷酸胆碱(PAPC)，1-硬脂酰-2-花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱(SAPC)，1-硬脂酰-2-花生四烯酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(SAPE)被氧化剂(例如13(S)-HPODE，15(S)-HPETE，HPODE，HPETE，HODE和HETE)所氧化。尤其优选含有或由下面氨基酸序列中的一个或多个所组成的多肽LLEQLNEQFNWVSRLANLTQGE(SEQ ID NO1)，LLEQLNEQFNWVSRLANL(SEQ ID NO2)，NELQEMSNQGSKYVNKEIQNAVNGV(SEQ IDNO3)，IQNAVNG VKQIKTLIEKTNEE(SEQ ID NO4)，RKTLLSNLEEAKKKKEDALNETRESETKLKEL(SEQ ID NO5)，PGVCNETMMALWEECK(SEQ ID NO6)，PCLKQTCMKFYARVCR(SEQ ID NO7)，ECKPCLKQTCMKFYARVCR(SEQ ID NO8)，LVGRQLEE FL(SEQ IDNO9)，MNGDRIDSLLEN(SEQ ID NO10)，QQTHMLDV MQD(SEQ IDNO11)，FSRASSIIDELFQD(SEQ ID NO12)，PFLEM IHEAQQAMDI(SEQID NO13)，PTEFIREGDDD(SEQ ID NO14)，RMKDQCDKCREILSV(SEQID NO15)，PSQAKLRRELDESLQVAE RLTRKYNELLKSYQ(SEQ ID NO16)，LLEQLNEQFNWVSRLANLT EGE(SEQ ID NO17)，DQYYLRVTTVA(SEQ ID NO18)，PSGVTEV VVKLFDS(SEQ ID NO19)，PKFMETVAEKALQEYRKKHRE(SEQ ID NO20)，WDRVKDLATVYVDVLKDSGRDYVSQF(SEQ ID NO21)，VATVMWDYFSQLSNNAKEAVEHLQK(SEQ ID NO22)，RWELALGRFWDYLRWVQTLSEQVQEEL(SEQ ID NO23)，LSSQVTQELRALMDETMKELKELKAYKSELEEQLT(SEQ ID NO24)，ARLSKELQAAQARLGADMEDVCGRLV(SEQ ID NO25)，VRLASHLRKLRKRLLR DADDLQKRLA(SEQ ID NO26)，PLVEDMQRQWAGLVEKVQA(SEQ IDNO27)，MSTYTGIFTDQVLSVLK(SEQ ID NO28)，和LLSFMQGYMKHATKTAKDALSS(SEQ ID NO29)。在某些实施方案中，多肽是这些氨基酸序列中两种和多种的多联体(concatamer)，和/或这些氨基酸序列中的一种或多种与apo A-I序列或其模拟物的多联体(见如PCT公开WO02/15923与apo A-I相关的多肽/模拟物)。本专利技术的多肽含有保护基团(如在氨基和/或羧基末端的保护基团)。保护基团优选包括，但不限于乙酰基，酰胺(amide)，3到20个碳原子的烷基，Fmoc，t-boc，9-芴乙酰基，1-芴羧基，9-芴羧基，9-芴酮-1-羧基，苄氧羰基，呫吨基(Xan)、三苯甲基(Trt)，4-甲基三苯甲基(Mtt)，4-甲氧基三苯甲基(Mmt)，4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰(Mtr)，1，3，5-三甲基苯(Mesitylene)-2-磺酰(Mts)，4，4-二甲氧基二苯甲基(Mbh)，甲苯磺酰基(Tos)，2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃(chroman)-6-磺酰(Pmc)，4-甲苄基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改善动脉粥样硬化或与炎症应答相关的其它疾病症状的分离的多肽，所述的多肽含有在肽的极性表面具有带电荷残基并具有宽的非极性表面的两亲性螺旋多肽。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦M福格尔曼，莫哈马德内瓦布，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：US[美国]