多肽制造技术

本发明专利技术涉及结合ＥＧＦＲ家族受体的多肽并涉及这些多肽在医药、兽医、诊断剂和成像中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多肽专利
本专利技术涉及结合表皮生长因子受体(EGFR)的多肽。该多肽在医药学、 兽医学、成像、分离技术和诊断学中具有工业应用。 背景在表皮生长因子受体家族中(EGFR-家族，也称为ErbB受体家族)， 受体异常表达通常与肺、胸、前列腺、结肠、卵巢、头和颈的各种恶性肿 瘤相关。研究该受体家族以获得对受体与病人预后和治疗之间联系的更好 理解，这是令人感兴趣的。该家族由四个跨膜受体组成，表皮生长因子受 体EGFR (ErbBl/HERl)、 HER2 (ErbB2/neu)、 HER3 (ErbB3)和HER4 (ErbB4) (Gullick WJ. Endocr Rel Canc 2001; 8:75-82; Witton CJ. et al J Pathol 2003; 200:290-297)。每个受体包含细胞外配体结合结构域，跨膜结构域和细胞内 酪氨酸激酶结构域(除了HER3，其缺少功能性酪氨酸激酶结构域)(CitriA， et al. Exp Cell Res 2003; 284 (1) : 54-65; Harari D and Yarden Y. Oncogene 2002; 19:6102-6114)。存在一个几乎没有ECD-EGFRvIII的EGFR变体， Wikstrand CJ et al Cancer Res. 55: 3140-3148, 1995; Huang HS et al J Biol. Chem. 272: 2927-2935, 1997; Kuan CT, et al Endocr. Relat. Cancer 8:83-96， 2001。当配体与EGFR家族的受体结合，受体被刺激形成二聚体，或者与另一 个同样受体结合(同二聚化)或者与家族内的另一个受体结合(异二聚化) (Olayioye MA, et al. Embo J. 2000; 19:3159-67; Yarden Y， Sliwkowski MX. Cell Biol 2001; 2:127-37)。受体二聚化激活细胞内酪氨酸激酶结构域，导致 增殖、迁移、凋亡、分化或其他细胞过程(Yarden Y, Sliwkowski MX. Cell Biol 2001; 2:127-37; Wells A. Int J Biochem Cell Biol 1999; 31:637-643; Vermeer PD et al. Nature 2003; 422:322-6)。 EGFR和HER2是家族4个受体中研究最多 的受体并且在许多恶性肿瘤中过表达。(Nordberg E et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2005 Jul; 32 (7): 771-7 )。这些特定受体的高表达通常与预后不良相 关。(Hendriks BS et al. J Biol Chem 2003; 278:23343-23351; Arteaga CL.Oncologist 2002; 7 Suppl 4:31-9; Earp HS et al. Breast Cancer Res Treat 1995; 35:115-32; Wester K， et al. Acta Oncol 2002j 41:282-8. Lorenzo GD et al. Clin Prostate Cancer 2003; 2(1 ):50-7)。几个配体与EGFR受体家族成员相结合。没有任何已知天然配体的唯 一受体是HER2。 (Citri A， et al. Exp Cell Res 2003; 284 (1 ):54-65; Yarden Y, Sliwkowski MX. Cell Biol 2001; 2:127-37; Lenferink AEQ et al. EMBO J 1998; 7:3385-3397)。与细胞外结构域结合的抗体trastuzumab (Herceptin)可被 用于靶定HER2受体，特别是在乳腺癌的HER2表达肿瘤中。trastuzumab 的结合可阻断生长刺激性胞内信号传导，减少化疗和放疗后细胞修复能力 和也可能改良凋亡能力。Bookman MA et al. J Clin Oncol 2003; 21:283-290; Pegram MD et al. Cancer Treat Res 2000; 103:747-75; McKeage K， Peny CM. Drugs 2002; 62:209-43)。在W02005/003156中揭示的affibody分子也可用 于靶定HER2。使用抗体例如 cetuximab (Erbitux, ImClone/ Bristol Myers Squibb) (Basdga.Eur J Cancer 37: Suppl 4, S16-22, 2001, ABX-EGF Ranson M, Curr Opin Mol Ther 5: 541-546, 2003或mab425/EMD55900(Merck)或抗体片段 (Boskovitz A et al: Expert Opin Biol Ther 4: 1453-1471, 2004)，通过阻断配体 结合受体胞外部分可以抑制EGFR功能。在一些但不是所有病人中，使用 低分子量酪氨酸激酶抑制剂如结合受体的胞内部分的Iressa (Gefitinib， AstraZeneca) (Sundberg AL et al: Eur J Nucl Med Mol Imaging 30: 1348-1356， 2003; Herbst RS et al: Nat Rev Cancer 4: 956-965， 2004)或Tarceva (Erlotinib, OSI-774) (Krozely P. Clin J Oncol Nurs 8: 163-168, 2004)也可阻断受体功能。 在两种情况中，目的是阻断生长刺激信号传导，并因此抑制肿瘤细胞增殖 (Rich JN, Bigner DD: Nat Rev Drug Discov 3: 430-446, 2004)。但是，仍存在 改良的空间。例如，由于在一小部分过表达EGFR的病人中起作用，己证 实Iressa令人失望。对于cetuximab，其仍然是可增加治疗效果的最佳化疗 联合治疗药征。这些治疗结合基于放疗的方法可杀死肿瘤细胞(Carlsson J， et al: Radiotherapy and Oncology, 66(2)， 107-117, 2003)，一个有趣的实例是近来 应用Gefitinib可修饰放射标记的(砹标记的)EGF的吸收和治疗效果 (Sundberg AL et al: Eur J Nucl Med Mol Imaging 30: 1348-1356， 2003)。为诊 断(成像)和治疗目的输送放射性核素，多肽抗EGFR靶向物质的发展为天然激动性(肿瘤刺激性)生物学EGF配体提供了令人感兴趣的选择，如 先前关于HER-2所述(Wikman M et al. Protein Engineering, Design 本文档来自技高网...

【技术保护点】
表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）结合多肽，其包含表皮生长因子受体结合基序ＥＢＭ，该基序由选自如下的氨基酸序列组成：　ｉ）ＥＸ↓［２］Ｘ↓［３］Ｘ↓［４］ＡＸ↓［６］Ｘ↓［７］ＥＩＸ↓［１０］Ｘ↓［１１］ＬＰＮＬＮＸ↓［１７］Ｘ↓［１８］ＱＸ↓［２０］Ｘ↓［２１］ＡＦＩＸ↓［２５］ＳＬＸ↓［２８］Ｄ，　其中，彼此相互独立地，　Ｘ↓［２］选自Ｍ，Ｆ，Ｖ，Ｌ，Ｉ和Ｓ；　Ｘ↓［３］选自Ｗ，Ｄ，Ｅ和Ｌ；　Ｘ↓［４］选自Ｉ，Ｖ，Ｇ，Ｓ，Ｍ，Ｌ，Ａ，Ｔ，Ｎ，Ｄ和Ｗ；　Ｘ↓［６］选自Ｗ，Ｖ，Ｌ，Ｉ，Ｍ和Ｓ；　Ｘ↓［７］选自Ｄ，Ｅ，Ｎ和Ｋ；　Ｘ↓［１０］选自Ｒ，Ｇ，Ｈ和Ｋ；　Ｘ↓［１１］选自Ｄ，Ｎ，Ｅ，Ｙ和Ｓ；　Ｘ↓［１７］选自从Ｇ，Ｗ和Ａ；　Ｘ↓［１８］选自Ｗ，Ｇ和Ａ；　Ｘ↓［２０］选自Ｍ，Ｌ，Ｆ，Ａ和Ｅ；　Ｘ↓［２１］选自Ｔ，Ｄ，Ｎ，Ａ和Ｑ；　Ｘ↓［２５］选自Ａ，Ｓ，Ｎ，Ｇ和Ｌ；和　Ｘ↓［２８］选自Ｌ，Ｗ，Ｖ，Ｆ和Ａ；　和　ｉｉ）与ｉ）中定义序列具有至少８５％相同性的氨基酸序列；　ＥＧＦＲ结合多肽与ＥＧＦＲ结合，因此相互作用的Ｋ↓［Ｄ］值至多是１０μＭ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：F尼尔森，T埃里克松，A荣森，S斯托尔，M弗里德曼，
申请(专利权)人：阿菲博迪公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]