多肽化合物制造技术

提供抗菌剂、特是具有抗真菌作用的新型多肽化合物。发明专利技术人等对新型抗真菌剂进行了深入研究，结果发现，通过导入环己基甲基氨基或哌啶基甲基氨基作为天然多肽化合物的部分结构，显示了优异的抗深部真菌活性，从而完成了本发明专利技术。本发明专利技术化合物由于具有优异的抗菌活性，故作为各种真菌感染病的预防或治疗剂有用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及药物,特别是具有抗真菌活性的新型多肽化合物或其制药学上允许的ΠΤ . ο
技术介绍
真菌所致的感染症大致分为由皮肤的感染所致的浅层皮肤真菌病(毛癣菌等)和 由呼吸系统或经口的感染所致的深部真菌病(念珠菌、曲霉菌等)。深部真菌病在有免疫不 全或抗癌剂给药等各种危险因子的患者中发病，并且常常可见一旦发病即变得难以治疗、 预后不良的情况。特别是侵袭性肺曲霉病发病时,其死亡率在全部疾患中为58%，特别是在 骨髓移植患者中还达到87%。但是,有效的治疗手段或药品少，且即便是作为标准药品的 伏立康唑(Voriconazole)或两性霉素B脂质体(Ambisome)，有效率也低，为60%以下。因 此，新型的具有强效活性的抗真菌剂受到需求。已知有数种具有抗真菌活性的多肽化合物(例如,专利文献1 7),专利文献1中 公开了下述化合物。[化1] (式中，R1表示可被取代的芳基。)[专利文献1]国际公开W02004/113368号小册子[专利文献2]国际公开W001/60846号小册子[专利文献3]国际公开W000/64927号小册子[专利文献4]国际公开W099/40108号小册子 [专利文献5]国际公开W003/068807号小册子[专利文献6]美国专利US5569646号[专利文献7]国际公开W02005/005463号小册子
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术的课题是提供具有抗菌活性(特别是抗真菌活性)的新型化合物。解决课题的方法专利技术人等对具有抗真菌活性的新型多肽化合物进行了深入研究，结果发现式(I) 的化合物显示良好的抗真菌活性，该化合物的特征在于，在多肽环的9位侧链连接部的氮 原子上,介由一个碳原子结合特定的环基,从而完成了本专利技术。即，本专利技术涉及下述式(I)的化合物或其制药学上允许的盐。[化2] (式中的符号表示以下的含义。R1 -CO-NR5R6, -R00-NR5R6, -CO-(含氮杂环)或-NH-Rcici-NR5R6 ；R5和R6 相同或相互不同，为H、R0、Ra或Rb ；Ra 可被1 3个羟基取代的低级烷基；Rb 可被选自-NH2、-NHRln -N(Rci)2的1 3个基团取代的低级烷基；R2 :H、-S (0) 2-0H、R0、Ra、Rb 或-R00-NH-R00-OH ；R4 !1 或-OH ；R7 :相同或相互不同、H、R0或-R°°-ORq ；R9 单键；R13和R14 :各自相同或相互不同，为H或R° ；E 环下述式(II)、(III)、(IV)、(V)或(XVIII)所示的基团，[化3] (II)(III)(IV) .(V)(XVIII)X :CH 或 N ；R8 相同或相互不同、H、R°、-NH2, -N(R0)2, -NHR0, -OH 或-R°°_0R° ；R10 :11、R。、-NIi2, -N (R0)2, -NHR。、-OH 或-R。°-OR0 ；A环含氮杂环或苯基；R3 下述式(VI)、(VII)、(VIII)或(XIX)所示的基团，[化4] (VI)(VII) K(VIII)(XIX)B环、D环相同或相互不同、可被卤素取代的芳基；C环含氮杂环；R11和R12 相同或相互不同,为选自H、R°、环烷基、_(环烷基)_R°、-R°°-(环烷 基)、-0R°、-()-(环烷基)、-0- (C2.1Q 亚烷基)-0R°、-()-R°°-(环烷基)、-(含氮杂环)-R°°-(环 烷基)、_ (含氮杂环)-0-(环烷基)和-(含氮杂环)-O-R00-(环烷基)的基团；R0 :低级烷基；1 °°:低级亚烷基。)本申请还涉及含有式(I)的化合物或其制药学上允许的盐、和制药学上允许的赋 形剂的药物组合物，以及含有式(I)的化合物或其制药学上允许的盐的真菌感染病的预防 用或治疗用药物组合物。此外，本申请还涉及人或动物(特别是哺乳动物)中的真菌感染 病的预防和/或治疗方法。进一步地，本申请还涉及用于真菌感染病的预防或治疗剂的制造的、式(I)的化 合物或其制药学上允许的盐的用途，以及,包含将式(I)的化合物或其制药学上允许的盐 的有效量给予患者的、真菌感染病的预防或治疗方法。专利技术效果式(I)的化合物具有抗真菌活性,所以作为真菌感染病的预防和/或治疗剂有益。 具体实施例方式以下，详细说明本专利技术。本说明书中,“低级烷基”是指直链状或支链状的、碳原子数为1至6(以下,略记为 CV6)的烷基，具体为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、 正己基等。作为某形态为c:l_3烷基，作为其它的形态为甲基、乙基或异丙基。“低级亚烷基”意指将上述“低级烷基”的任意的一个氢原子除去而成的二价基团 (C1..,亚烷基)，作为某形态为C14亚烷基，作为其它的形态为亚甲基或亚乙基。C2_10亚烷基”表示直链状或支链状的、碳原子数2至10的亚烷基,作为某形态为C5_6亚烷基，作为其它的形态为五亚甲基或六亚甲基。“环烷基”意指C3_8环状烷基，且可以交联。作为某形态为C3_6环状烷基，作为其它 的形态为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。“卤素”意指 F、Cl、Br、I。“芳基”是指C6_14的单环至三环式芳香族烃环基，包含其被部分氢化的环基。具体 为苯基、萘基、5-四氢萘基、1-茚满基等。作为某形态为苯基和萘基，作为其它的形态为苯基。“杂环”基意指下述的环基,该环基包含i)含有1 4个选自氧、硫和氮的杂原子 的3 8元、优选5 7元单环杂环；以及，ii)该单环杂环与选自单环杂环、苯环、C5_8环烷 烃和C5_8环烯烃的1或2个环进行缩环而形成的、含有1 5个选自氧、硫和氮的杂原子的 二至三环式杂环。作为环原子的硫或氮可以经氧化而形成氧化物或二氧化物。作为“杂环”基,优选以下的基团(1)单环式饱和杂环基i)含有1 4个氮原子的单环式饱和杂环基，具体为氮杂环庚基、二氮杂环庚基、 氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基等；ii)含有1 3个氮原子、以及1 2个硫原子和/或1 2个氧原子的单环式饱 和杂环基，具体为硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、吗啉基等；iii)含有1 2个硫原子的单环式饱和杂环基，具体为四氢噻英基(于卜，t K口手· 二几)等；iv)含有1 2个硫原子和1 2个氧原子的单环式饱和杂环基,具体为氧硫杂环 戊基等；ν)含有1 2个氧原子的单环式饱和杂环基，具体为氧杂环丙基、二氧杂环戊基、 氧杂环戊基、四氢吡喃基、1,4 二噁烷基等；(2)单环式不饱和杂环基i)含有1 4个氮原子的单环式不饱和杂环基，具体为吡咯基、咪唑基、吡唑基、口比 啶基、二氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、二氢三吖嗪基(” t K 口卜！J 了 V 二 A )、吖庚因基等；ii)含有1 3个氮原子、以及1 2个硫原子和/或1 2个氧原子的单环式 不饱和杂环基，具体为噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二氢噻嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑 基、噁嗪基等；iii)含有1 2个硫原子的单环式不饱和杂环基,具体为噻吩基、噻庚英基(千 工匕。二卟)、二氢二噻英基(” t K 口夕f 二卟)、二氢二亚硫酰基(” t F 口夕f才二A )等；iv)含有1 2个本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物或其制药学上允许的盐，［化１１］＊＊＊（Ⅰ）式中的符号表示以下的含义，Ｒ↑［１］：－ＣＯ－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－Ｒ↑［００］－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］、－ＣＯ－（含氮杂环）或－ＮＨ－Ｒ↑［００］－ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］：相同或相互不同，为Ｈ、Ｒ↑［０］、Ｒ↑［Ａ］或Ｒ↑［Ｂ］；Ｒ↑［Ａ］：可被１～３个羟基取代的低级烷基；Ｒ↑［Ｂ］：可被选自－ＮＨ↓［２］、－ＮＨＲ↑［０］和－Ｎ（Ｒ↑［０］）↓［２］的１～３个基团取代的低级烷基；Ｒ↑［２］：Ｈ、－Ｓ（Ｏ）↓［２］－ＯＨ、Ｒ↑［０］、Ｒ↑［Ａ］、Ｒ↑［Ｂ］或－Ｒ↑［００］－ＮＨ－Ｒ↑［００］－ＯＨ；Ｒ↑［４］：Ｈ或－ＯＨ；Ｒ↑［７］：相同或相互不同，为Ｈ、Ｒ↑［０］或－Ｒ↑［００］－ＯＲ↑［０］；Ｒ↑［９］：单键；Ｒ↑［１３］和Ｒ↑［１４］：各自相同或相互不同，为Ｈ或Ｒ↑［０］；Ｅ环：下述式（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）或（ⅩⅧ）所示的基团，［化１２］＊＊＊Ｘ：ＣＨ或Ｎ；Ｒ↑［８］：相同或相互不同，为Ｈ、Ｒ↑［０］、－ＮＨ↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［０］）↓［２］、－ＮＨＲ↑［０］、－ＯＨ或－Ｒ↑［００］－ＯＲ↑［０］；Ｒ↑［１０］：Ｈ、Ｒ↑［０］、－ＮＨ↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［０］）↓［２］、－ＮＨＲ↑［０］、－ＯＨ或－Ｒ↑［００］－ＯＲ↑［０］；Ａ环：含氮杂环或苯基；Ｒ↑［３］：下述式（Ⅵ）、（Ⅶ）、（Ⅷ）或（ⅩⅨ）所示的基团，［化１３］＊＊＊Ｂ环、Ｄ环：相同或相互不同、可被卤素取代的芳基；Ｃ环：含氮杂环；Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］：相同或相互不同，为选自Ｈ、Ｒ↑［０］、环烷基、－（环烷基）－Ｒ↑［０］、－Ｒ↑［００］－（环烷基）、－ＯＲ↑［０］、－Ｏ－（环烷基）、－Ｏ－（Ｃ↓［２－１０］亚烷基）－ＯＲ↑［０］、－Ｏ－Ｒ↑［００］－（环烷基）、－（含氮杂环）－Ｒ↑［００］－（环烷基）、－（含氮杂环）－Ｏ－（环烷基）和－（含氮杂环）－Ｏ－Ｒ↑［００］－（环烷基）中的基团；Ｒ↑［０］：低级烷基；Ｒ↑［００］：低级亚烷基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】JP 2007-10-29 2007-280446式(I)的化合物或其制药学上允许的盐，[化11]式中的符号表示以下的含义，R1-CO-NR5R6、-R00-NR5R6、-CO-(含氮杂环)或-NH-R00-NR5R6；R5和R6相同或相互不同，为H、R0、RA或RB；RA可被1～3个羟基取代的低级烷基；RB可被选自-NH2、-NHR0和-N(R0)2的1～3个基团取代的低级烷基；R2H、-S(O)2-OH、R0、RA、RB或-R00-NH-R00-OH；R4H或-OH；R7相同或相互不同，为H、R0或-R00-OR0；R9单键；R13和R14各自相同或相互不同，为H或R0；E环下述式(II)、(III)、(IV)、(V)或(XVIII)所示的基团，[化12]XCH或N；R8相同或相互不同，为H、R0、-NH2、-N(R0)2、-NHR0、-OH或-R00-OR0；R10H、R0、-NH2、-N(R0)2、-NHR0、-OH或-R00-OR0；A环含氮杂环或苯基；R3下述式(VI)、(VII)、(VIII)或(XIX)所示的基团，[化13]B环、D环相同或相互不同、可被卤素取代的芳基；C环含氮杂环；R11和R12相同或相互不同，为选自H、R0、环烷基、-(环烷基)-R0、-R00-(环烷基)、-OR0、-O-(环烷基)、-O-(C2-10亚烷基)-OR0、-O-R00-(环烷基)、-(含氮杂环)-R00-(环烷基)、-(含氮杂环)-O-(环烷基)和-(含氮杂环)-O-R00-(环烷基)中的基团；R0低级烷基；R00低级亚烷基。FPA00001118575800011.tif,FPA00001118575800021.tif,FPA00001118575800022.tif1.B环、D环相同或相互不同、可被卤素取代的芳基；C环含氮杂环；R11和R12 相同或相互不同，为选自H、R°、环烷基、-(环烷基)-R0、-R00-(环烷 基)、-0R°、-0-(环烷基)、-0- (C2_10 亚烷基)-0R0、-0-R°°-(环烷基)、-(含氮杂环)-R00-(环 烷基)、_ (含氮杂环)-0-(环烷基)和-(含氮杂环)-0-R°°-(环烷基)中的基团；R° 低级烷基R00 低级亚烷基。2.权利要求1的化合物,其中，R1为-C0-NR5R6或-R00-NR5R6；R2为-S (0) 2_0H或R° ；R4为 H ;R7为H或R° ；R9为单键；E环为式(II)所示的基团；A环为单环的含氮杂环；R8为H或R°; R3为式(VII)或(VIII)所示的基团；B环和D环各自相同或相互不同，为单环的芳基；C环 为单环的含氮杂环；R11和R12各自相同或相互不同，为H、环烷基、-0-R0、(环烷基)、-(含 氮杂环)-0-(环烷基)或-(含氮杂环)-0-R00-(环烷基)。3.权利要求1 的化合物，其中，R1 为-C0-NH2、-CH2-NH2 或-CH2-NH-CH(CH20H)2 ；R2 为-S(0)2-OH或甲基；R4为II ；R7为H ；E环为环己烷二基；A环为噻二唑基或咪唑并噻唑基； R3为式(VII)所示的基团；B环和D环为苯基；C环的R11和R12均为下述式(XX)或(XXI:) 所示的基团，[化 14] R11和R12 一方为H或-0-(甲基)，另一方为选自环己基、_0-(环己基)、-0-CH2-(环丁 基)、和4 (环己基氧基)哌啶-1 基中的基团。4. (3R) -3- { (2 R , 6 S , 1 1 R , 1 4aS , 1 5 S , 1 6 S，20 S , 2 3 S , 2 5 aS) -9-[((反 式-4-[5-(4-{2-[4-(环戊基甲基)哌嗪-1-基]嘧啶_5_基}苯基)-1,3,4_噻二唑-2-基] 环己基}甲基)氨基]_2，11，15-三羟基-6-[(lR)-l-羟基乙基]-23-[(lR)-l-羟 基-2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)乙基]-16-甲基-5，8，14，19，22, 25 六氧二十四氢-1H-二 吡咯并[2,1-c:2' ,1' -1] [1,4, 7,10，13,1.6]六氮杂环二卜一碳炔-20-基)-3-羟基丙 酰胺二盐酸盐、(2R，6S，9S，11R，14aS，15S，16S，20S，23S，25aS)-9-{[(反式-4-{5-[4-(4-环己 基-4-甲氧基哌啶-1 基)苯基]-1，3，4 噻二唑-2-基}...

【专利技术属性】
技术研发人员：富岛昌纪，森川浩至，牧野拓也，今西正史，茅切奈津子，浅野亨，荒木威亘，中川俊哉，
申请(专利权)人：安斯泰来制药有限公司，
类型：发明
国别省市：JP[日本]