本发明专利技术在一个方面提供了一种包含甾醇和／或甾烷醇及胆固醇生物合成抑制剂的新化合物，包括这些化合物的盐以及这些化合物和／或其盐的溶剂合物和前药。在另一个方面，本发明专利技术提供了包含至少一种甾醇和／或甾烷醇酯及至少一种胆固醇生物合成抑制剂的组合物。还提供了通过施用本发明专利技术的化合物或组合物用来治疗或预防多种疾病、症状和病症的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 ,以及它们在治疗 ...的制作方法
本专利技术涉及的领域包括甾醇和甾烷醇(stanol)及其新的衍生物以及它们在治疗和预防心血管疾病和其他病症方面的用途。
技术介绍
虽然近来在科学技术方面的发展有助于提高人们的生活品质和增加人们的寿命，但对于心血管疾病(″CVD″)的潜在病因——动脉粥样硬化的预防还没有完全解决。事实上，每年心血管疾病引起的死亡高于其他任何疾病，包括所有形式的癌症的总和1。仅在美国，每年有多于一百万例心脏病发作，并且有五十万人以上因此死亡。这种巨大的代价迫使人们继续进行研究以确定CVD的病因，并且找到能够预防和治疗它的方法。CVD的主要原因是动脉粥样硬化，其特征是脂质包括胆固醇在动脉血管壁沉积，造成血管通道狭窄，并最终使血管系统硬化。动脉粥样硬化是由遗传因素和环境因素例如饮食和生活方式的相互作用引起的变性过程。迄今为止的研究提示，胆固醇在动脉粥样硬化中可能起作用，其在血管中形成粥样硬化斑块，最终切断对于心肌或脑或四肢的血液供给，这取决于斑块在动脉树中的位置1，2。如果总胆固醇大于225-250mg/dl，则其会明显提高CVD包括血管疾病的危险性。以前的综述指出，如果人的总血清胆固醇量减少1％，则其患有冠状动脉疾病的危险性就下降2％4。据统计，如果平均血清胆固醇降低10％(例如从6.0mmol/L降至5.3mmol/L)，则每年美国会减少100,000例死亡5。胆固醇酯是粥样硬化病变的主要成分，也是胆固醇在动脉壁细胞中的主要贮存形式。胆固醇酯的形成还是肠内通过稳态控制机制吸收饮食胆固醇的一个步骤。这些控制机制包括饮食胆固醇的相关性调节、胆固醇生物合成、包含胆固醇的血浆脂蛋白的分解代谢。胆固醇的生物合成和分解代谢主要在肝中进行，因此其是血浆胆固醇水平的主要决定因素。脂蛋白是脂质和蛋白质通过非共价键连接在一起的复合物。每种类型的脂蛋白都有特定的质量、化学组成、密度和生理学作用。无论密度和颗粒大小如何，循环脂质都包括一个由胆固醇酯和甘油三酯组成的核，和由磷脂、游离胆固醇和载脂蛋白组成的外膜。载脂蛋白与脂蛋白的装配和分泌有关，提供结构的完整性、活化脂蛋白修饰酶，并且作为大量受体和膜蛋白质的配体。血浆中的脂蛋白类型包括HDL、LDL、中密度脂蛋白(IDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)。每种类型的脂蛋白都具有特定的载脂蛋白组成或比例。HDL中最主要的载脂蛋白是载脂蛋白-AI(apo-AI)，其占到蛋白质质量的约70％，apo-AII占另外的20％。apo-AI与apo-AII的比例可决定HDL的功能及其抗动脉粥样硬化特性。循环HDL颗粒包括盘状颗粒和球状颗粒的异质混合物，其质量为200-400千道尔顿，直径为7-10nm。HDL是在血浆中转运脂质的脂蛋白的一个主要类别，在机体中具有多重功能，包括胆固醇的逆行转运，提供胆固醇分子底物用于胆汁酸合成、丛生蛋白转运、对氧磷酶(paraoxanase)转运、预防脂蛋白氧化和肾上腺细胞选择性吸收胆固醇。与HDL结合的主要脂质包括胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、磷脂和脂肪酸。为了更好地理解HDL是如何抗动脉粥样硬化的，有必要对动脉粥样硬化过程进行简要说明。当LDL在血管壁内开始沉积时，动脉粥样硬化过程即已开始。LDL的氧化导致单核细胞与血管壁内层的内皮细胞相结合。这些单核细胞被活化，并且移动至内皮间隙，在那里单核细胞转变成巨噬细胞，使LDL进一步氧化。被氧化的LDL被巨噬细胞通过其上的清道夫受体吸收，形成泡沫细胞。动脉平滑肌细胞增殖并移动，形成纤维帽，因此产生了动脉粥样硬化斑块。HDL是将胆固醇从肝外组织转运至肝脏所必需的，在肝脏中胆固醇以游离胆固醇或胆固醇形成的胆汁酸形式分泌至胆汁。这一过程需要数个步骤。第一步是在肝脏和肠中形成新生或前β-HDL颗粒。过量的胆固醇通过ABC A1转运体的作用穿过细胞膜进入新生HDL内。卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)将胆固醇转变为胆固醇酯，然后新生HDL转变为成熟的HDL。然后胆固醇酯转移蛋白(CETP)将酯化胆固醇由HDL转移至包含载脂蛋白-B的脂蛋白中，其在肝脏中通过很多受体吸收1。新生的HDL通过肝脏甘油三酯脂酶和磷脂转移蛋白而再生，并且继续这种循环。除了从周围细胞移除的胆固醇以外，HDL还接受来自LDL和红细胞膜的胆固醇。逆行胆固醇转运的另一种机制可包括胆固醇在胆固醇贫乏的膜和HDL或其他受体分子之间的被动扩散。HDL通过其在逆行胆固醇转运中的作用以及可能通过阻止LDL氧化来抑制动脉粥样硬化的发展。在这一过程中也包括一些HDL相关的酶。对氧磷酶(PON1)、LCAT和血小板活化因子乙酰水解酶(PAFAH)均通过水解在LDL氧化期间产生的磷脂氢过氧化物参与此过程，并且连续作用以防止LDL中氧化的脂质的累积。这些酶与HDL的抗氧化和抗炎性质相对应。研究已经表明HDL胆固醇的低血浆浓度对于动脉粥样硬化的发展是非常危险的因素6，而高浓度水平具有保护性。肝脏是合成和分泌VLDL的主要器官，如上文所述，VLDL在循环过程中代谢为LDL。LDL是在血浆中运载胆固醇的主要脂蛋白，因此其浓度的增加与动脉粥样硬化直接相关。只不过，当使用任意方法使肠内胆固醇吸收有所减少时，递送至肝脏的胆固醇也会减少。其结果是，VLDL产量减少了，与其相伴随的是血浆胆固醇，主要是LDL形式的肝脏清除率有所增加。相应地，胆固醇在三个不同的水平上调节其自身的合成。首先，其通过抑制HMG CoA还原酶进而抑制内源性胆固醇合成；其次，其活化LCAT；第三，其调节LDL-受体的合成以确保已有足够量胆固醇的细胞不再吸收其他的胆固醇。甾醇是天然化合物，具有很多重要的细胞功能。甾醇，例如植物中的油菜甾醇、豆甾醇和β-谷甾醇，真菌中的麦角甾醇和动物中的胆固醇，在其各自的细胞类型中都是细胞和亚细胞膜的主要成分。人体内植物甾醇在饮食上来源于植物物质，即蔬菜和植物油。在常规的西式饮食中估计每天的植物甾醇含量为约60-80mg，与此迥异的是，素食者的饮食每天提供植物甾醇大约500mg。由于很多种哺乳动物包括人在食用植物甾醇时都能够降低血清胆固醇水平，因此植物甾醇已引起多方关注。虽然确切的作用机理大部分还未可知，但很明显有一部分原因是胆固醇和植物甾醇各自化学结构之间存在的相似性(区别在于分子侧链不同)。推测其原因可能是植物甾醇从胶束相中取代了胆固醇，因此减少了胆固醇的吸收，或者可能在胆固醇的吸收过程中与受体和/或载体位点产生了竞争。在四十多年以前，Eli Lilly出售一种从妥尔油中制备的甾醇产品，后来从豆油中制备，称作CytellinTM，据一篇报道称其可降低血清胆固醇约9％7。后来许多研究人员先后探究了谷甾醇制品对于血浆脂质和脂蛋白浓度的作用8，以及来源于豆油和妥尔油的谷甾醇和油菜甾醇对于血清胆固醇的作用9。Kutney等人申请的美国专利申请No.5,770,749公开了一种能够显著降低血清胆固醇的植物甾醇组合物，其中包含不超过70％重量的β-谷甾醇、至少10％重量的油菜甾醇和豆甾烷醇(β-谷甾烷醇)。应当注意的是，这篇专利中在植物甾醇成分之间能够产生某种形式的协同作用，其与已知技术相比能够产生更好的降低胆固醇结果。在过去的十年间，已发展了很多其他的化合物和组合物，其本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种包含甾醇或甾烷醇的化合物，包括其生物学可接受的盐，其具有一种或多种下述通式：ａ）Ｒ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊－Ｏ－Ｒｂ）Ｒ↓［２］－Ｒｃ）Ｒ↓［２］－＊－＊－Ｏ－Ｒｄ） Ｒ↓［３］－＊－Ｏ－Ｒｅ）Ｒ↓［２］－Ｒ↓［４］－＊－Ｏ－Ｒｆ）Ｒ↓［３］－＊－Ｒ↓［４］－＊－Ｏ－Ｒ其中Ｒ是甾醇或甾烷醇部分，Ｒ↓［２］是具有至少一个自由活性羧基的胆固醇生物合成抑制剂，Ｒ↓ ［３］是具有至少一个自由活性羟基的胆固醇生物合成抑制剂，Ｒ↓［４］来源于抗坏血酸，Ｘ是氢或选自生物学可接受的金属或碱土金属；ｎ＝１－５；包括至少一种上述化合物或其盐或溶剂合物的所有生物学可接受的盐或溶剂合物或前药。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯P库特奈伊，海登P普里查德，塔特贾纳卢基克，
申请(专利权)人：福布斯梅迪泰克公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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