一种氟替卡松丙酸酯的精制方法技术

本发明专利技术涉及氟替卡松丙酸酯的精制方法。它包括：将氟替卡松丙酸酯粗品溶解在有机醇／羧酸酯的混和溶剂中；其中混合溶剂的倍数是粗品氟替卡松丙酸酯的５－５０倍。然后加入３－５％活性炭，回流，将溶液脱色后进行热过滤；搅拌下将溶液冷却，使产品析出；过滤，干燥，得到纯品。本发明专利技术使用低毒、低沸点的有机溶剂，通过对产品的一次精制，即可达到ＥＰ５的质量要求，收率高，成本低，更有利于大规模的工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机化学合成
，涉及氟替卡爭〉丙酸酯的精制方法。
技术介绍
氟替卡松丙酸酯用于治疗哮喘、过敏性鼻炎及皮肤病的治疗等方面。其中的过敏性性鼻炎(allergic rhinitis)是一种吸入外界过敏性抗原而引 起以鼻痒、打噢、流清弟等为主要症状的疾病。由于过敏原呈季节性的增减 或持续存在，患者与吸入性哮喘一样，往往有明显的遗传过敏体质(atopy )， 在疾病发作时尚可伴有眼结膜、上腭及外耳道等处的发痒。大部分患者起病 于儿童期，发病有明显的季节型，其发病期大都与周围环境特异性过敏原的 消长有密切关系。患者得病后常常伴有鼻粘膜的高敏状态，发病季节内对任何强烈的气 味、污染的空气，及至气候温度的变化都会有症状的反复而呈一种终年易鼻 塞、流弟的状态。患者在发作期常呈一种张口呼吸的面容(儿童尤其明显)， 由于经常由鼻痒而搓揉可见鼻梁部皮肤的横故，鼻翼部分肥大，伴过敏性眼 结膜炎者尚可见结膜的轻度充血与水肿。氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate, Flonase)是一种吸入性皮质 类固醇，主要用于治疗>4岁A^的季节性过敏性鼻炎和常年性过敏性及非 过敏性鼻炎。据才艮道，在经临床试验证实氟替卡松丙酸酯水溶性鼻喷雾剂不 会影响儿童的生长速度后，FDA批准该药可在儿童鼻炎患者中应用。在治疗哮喘方面，本品系最新推出的治疗译喘病的糖皮质激素吸入剂。 其基本结构为孕烷，该分子本身无活性，但酯化后具有强大的抗炎作用，与 人体内的糖皮质激素受体具有高度的亲和力，约为地塞米松的18倍，布的 奈德的3倍。其机理可能是通过增强肥大细胞和溶酸体膜的稳定性，抑制免 疫反应所致炎症，减少前列腺素和白三烯的合成等。氟替卡松丙酸酯是一种高效，具有局部抗炎作用的糖皮质激素，经皮给药后，对HPA轴的抑制作用很弱。其乳骨，适用于各种皮质激素可緩解的炎 症性和瘙痒性皮肤病。氟替卡松丙酸酯化学名6a， 9a-二氟-17P-(((氟代甲基)硫烷基) 羰基)-110-羟基-16a-甲基-3-氧代雄甾-l， 4-二烯-17a-基丙酸酯 结构式关于氟替卡松丙酸酯的制备方法及精制方法，相关文献的报道如下1、 在CN1381444的实施例4中，提出对得到的氟替卡松丙酸酯，依 次用水和丁醇洗涤，用乙酸乙酯-丁醇的混和溶剂进行精制，再用丁醇洗涤， 用丁醇进行重结晶。2、 在EP1526139中，在其权项30-33中，指出了至少一步重结晶既包 含二步重结晶，首先用四氢呋喃/二氯甲烷进行精制，再用乙酸乙酯/丁醇进 行重结晶。3、 在CN1798757的实施例3中，使用的是甲醇进行精制。4、 在W02004/001369的例5中，使用的是丁醇进行精制。5、 在W02007/012228的实施例5中，使用的是乙酸乙酯进行精制。 尽管现有技术中已有氟替卡松丙酸酯的多篇文献报道，但通过对比可以发现上述参考的专利文献，均不能通过一次精制就得到高纯度的优质产品。
技术实现思路
本专利技术涉及一种将氟替卡松丙酸酯粗品进行精制的方法，该方法通过对 氟替卡松丙酸酯粗品的一次精制，达到获得纯品的目的。本专利技术的技术方案通过以下方式予以实现氟替卡松丙酸酯的精制方法，该方法包括以有机醇与羧酸酯的混和溶 剂对氟替卡松丙酸酯进行精制，其中混合溶剂的倍数是粗品氟替卡松丙酸酯 的5-50倍。特别是对氟替卡松丙酸酯进行一次重结晶，就可以达到合格的 纯品。本专利技术所述的有机醇为甲醇、乙醇或丙醇。其中甲醇占混和溶剂的比例 为20%-80%(V/V),优选40-70%;乙醇占混和溶剂的比例为20%-80% (V/V )， 优选40-80%;丙醇占混和溶剂的比例为20%-80% (V/V)，优选50-80%。本 专利技术所述的羧酸酯为乙酸乙酯、乙酸曱酯或乙酸丙酯，优选乙酸乙酯。本专利技术优选氟替卡松丙酸酯的精制方法，包括(.1)将氟替卡松丙酸酯粗品溶解在有机醇/羧酸酯的混和溶剂中；其中 混合溶剂的倍数，是粗品氟替卡松丙酸酯的5-50倍。(2) 加入3-5% (相对于粗品的重量)活性炭回流，将溶液脱色后进行 热过滤；(3) 搅拌下将溶液冷却，使纯品析出；(4) 过滤，干燥，得到纯品。 本专利技术可以将氟替卡松丙酸酯粗品，加入5-50倍乙醇和乙酸乙酯的混和溶剂中，然后加入活性炭。加热回流，热过滤。料液在搅拌状态下，自然 冷至室温，水箱冷冻过夜，过滤得精制的产品。本专利技术也可以加入氟替卡松丙酸酯粗品25倍(v/m)曱醇乙酸乙酯的 混合溶液，加热全溶。稍降温，加入的活性炭，回流，热过滤。在室温搅拌 结晶后，水箱冷藏24小时。过滤，以少量的曱醇乙酸乙酯的混合溶液进 行淋洗，再抽干，得白色精品。本专利技术氟替卡松丙酸酯的精制方法与现有的精制方法相比所具有的积极效果在于使用低毒、低沸点的有机溶剂，通过对产品的一次精制，即可 达到EP5的质量要求，收率高。成本低，更有利于大自的工业化生产。 具体实施例方式为了简单和清楚的目的，下文恰当的省略了公知技术的描述，以免那些 不必要的细节影响对本技术方案的描迷。以下结合较佳实施例，对本专利技术做 进一步的描述。其中氟替卡松丙酸酯粗品参考W020071012228、 CN1381""、 WO031066653、 WO031066654方法制备获得。 实施例1氟替卡松丙酸酯粗品80g,加入到烧瓶中，加入粗品"倍(v/m)曱醇 和乙酸乙酯的混合溶液(其中甲醇为50%),至加热全溶。稍降温，加入约3 %的活性炭，回流1小时，热过滤。在室温搅拌结晶后，水箱冷藏24小时。 过滤，抽干，以少量的溶液进行淋洗，再抽干，得白色精品57.2g，质量达 到欧洲药典的要求。 实施例2在烧瓶中，加入60g氟替卡松丙酸酯粗品，加入粗品50倍(v/m)乙醇 和乙酸乙酯的混和溶液(其中乙醇为80%)，以及5%的活性炭。在回流状态 下，保持1小时，进行热过滤。料液在搅拌状态下，自然冷至室温，冰箱冷 冻过夜，过滤得精制的产品52g。收率86.7%,产品质量符合欧洲药典EP5的要求。 实施例3在烧瓶中，加入110g氟替卡松丙酸酯粗品，加入粗品35倍，丙醇和乙 酸乙酯的混和溶液(其中丙醇为60%)，，加入少许活性炭，在回流状态下， 保持搅拌l小时。热过滤后，在室温环境下搅拌，水箱冷冻过夜，过滤得到 91g产品，质量符合EP5质量要求。 实施例4在烧瓶中，加入120g氟替卡松丙酸酯粗品，加入3000ml甲醇和乙酸甲 酯的混和溶剂(其中甲醇70%)，以及5%的活性炭。在回流状态下，保持1小时，进行热过滤。料液在搅拌状态下，自然冷至室温，冰箱冷冻过夜，过滤得精如j的产品105.4g。收率87. 8%。产品质量符合欧洲药典EP5的要求。 实施例5在四口瓶中，加入1200g氟替卡松丙酸酯粗品，加入粗品15倍乙醇和 乙酸曱酯的混和溶剂(其中乙醇75%)，以及4%的活性炭。在回流状态下， 保持1小时，进行热过滤。料液在搅拌状态下，自然冷至室温，冰箱冷冻过 夜，过滤得精制的产品1024. 6g。收率85.4%。产品质量符合欧洲药典EP5的要求。 实施例6将上述粗品80g，加入到四口瓶中，加入粗品22倍(v/m)曱醇乙酸 丙酯的混合溶液(其中甲醇70%),至加热全溶。稍降温，加入约3%的活性 炭，回流1小时。热过滤，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氟替卡松丙酸酯的精制方法，该方法包括：以有机醇与羧酸酯的混和溶剂对氟替卡松丙酸酯进行精制，其中混合溶剂的倍数是粗品氟替卡松丙酸酯的５－５０倍。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宝峰，杨福桢，徐宝英，胡建英，
申请(专利权)人：天津市中央药业有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]