新型α-甘露糖苷酶和岩藻糖苷酶抑制剂制造技术

取代的（１α，２β，３α或β，４α，５β或β）－２，３，４－三羟基－５－（羟甲基）环戊胺为α－甘露糖苷酶和α－岩藻糖苷酶抑制剂，可用做免疫刺激剂、抗病毒和抗转移剂。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
此为系列号为07/508，875的、1990年4月12日所提申请的部分继续申请。苦马豆碱是从苦马豆属和大麻以及从丝核菌真菌和绿僵菌科种中分离的物质。据报导，其为强的α-甘露糖苷酶抑制剂，并可阻止糖蛋白合成(Colegate等人，Aust.J.Chem.322257-2264，1979)。最近，据报道苦马碱可阻碍从带肿瘤小鼠中得到的免疫抑制因子，如环磷酰胺和丝裂霉素C的免疫抑制活性。(Kino等人，J.Antibiotics，38(7)，926-935，1985)。同时，苦马豆碱抑制肺B16黑瘤细胞转移生长的作用也有报导，见Kino et al.，J.Antibiotics，38(7)，936-940，1985。这些结果建议应用苦马豆碱改善受到肿瘤或感染破坏了的免疫应答据信，α-甘露糖苷酶抑制剂如苦马豆碱，由于其干扰糖蛋白形成的作用，具有免疫调节剂的功能，并且减少肿瘤转移，糖蛋白形成为复杂的细胞内过程，从其中早已形成的更加复杂的低聚糖中剪切下特定的糖。此干扰作用严重地影响到细胞壁的糖蛋白形成，继而影响到靶细胞和病毒膜的病毒受体，同时影响到细胞与其它物质的结合，因而防止或减少了病毒细胞融合及病毒膜的形成，从而起到抗病毒作用。同样，依靠肿瘤细胞结合于其它肿瘤细胞和其它物质进行的转移也受到干扰，从而起到抗转移作用。α-岩藻糖苷酶为分解糖蛋白的溶菌酶，其在肝癌患者体内增加显著(Deugnier，Y.等人，Hepatology4889-892，(1984))，测定病人血清中该酸的增高水平，为诊断该病提供了适用的指标，据报道，糖尿病，肝硬变和胃癌患者血清中α-岩藻糖苷酶活性水平升高显著(Reglero，A.等人，Clin.Chem.Acta 103155-158，(1980))，给大鼠皮下注射用岩藻糖苷酶治疗的转移大鼠乳腺癌细胞时，仅20%细胞转移，而未治疗的细胞80%转移(Wright，L.C.等人，J.Cell Biochem.3749-59(1988))。α-L-岩藻糖在抑制巨噬细胞移行过程中起主要作用，因此肿瘤中岩藻糖苷酶活性增高可说明一个可能的机理，即癌细胞直接干扰巨噬细胞的活化过程，因此促进了异形生长，因此α-岩藻糖苷酶的抑制为抗转移的适用的方法。申请人发现了一类新的α-甘露糖苷酶和岩藻糖苷酶抑制剂，其可用作免疫调节剂和抗转移剂。本专利技术涉及式Ⅰ的新型的α-甘露糖苷酶和岩藻糖苷酶抑制剂 其中R为一个或两个羟基取代的(C1-C6)烷基，糖基或式-(-(CH2)n-Ar的基团，其中n为1到4的整数，Ar为由一或两个下列基团(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，F，Cl，Br，I，氨基，单(C1-C4)烷基氨基，或二(C1-C4)烷基氨基，取代的苯基，或其药用盐，其为α-甘露糖苷露糖苷酶和α-岩藻糖苷酶抑制剂，并做为免疫刺激剂和抗转移剂，适用于治疗某些病毒病。一般的立体化学规律用来表示接于环上基团的相对空间取向，因此，从环上一点向外扩散的黑实线表示所接基团为β-构象，即基团在环平面之上，同时，虚线表示所接基团为α-构象，即基团在环平面之下，用普通直线(非扩散状或虚线)所接基团表示其空间取向可以是α-或β-。本专利技术的(C1-C6)烷基可以是直链、支链或环形，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、及环己基。那些用两个羟基取代的烷基中，两个羟基不接于用一个碳原子上，同时，羟基也不接在连有氨基氮原子的碳原子上。本专利技术的糖基可以是单糖、二聚糖或三聚糖基团，糖基可以通过戊糖基或己糖环的外向环的或环碳原子接于氨基氮原子上，为各糖基形成各种可能的位置异构物，相似或不同的戊糖或己糖基可以通过配糖氧桥相连，其中桥氧原子接于戊糖或己糖的外向环的和/或桥环碳原子，由此形成糖基，同时，所有位置异构物也在本专利技术范围内。本专利技术中的糖基包括单糖类如葡糖基，半乳糖基，甘露糖基，岩藻糖基，核糖基、2-脱氧葡糖基，3-O-甲基葡糖基，木糖基，和阿糖基，二糖类如α-和β-纤维素二糖基，异麦芽糖基、海藻糖基、麦芽糖基，三糖类如麦芽三糖基和纤维素三糖基，特别优选的化合物中R为甘露糖基、葡糖基、L-岩藻糖基、N-乙酰葡糖基或纤维素二糖基。前面所述的与药用酸所形成的酸加成盐在本专利技术中与胺相同，这类盐包括与无机酸所形成的盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等;与有机羧酸形成的盐，如醋酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸和二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸，4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、氨茴酸、肉桂酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙氧基苯甲酸、扁桃酸等。以及与有机磺酸形成盐，如甲磺酸和对甲苯磺酸，这些盐可以由本专利技术的酰胺与相应的酸按标准方法得到。在式1的化合物中，其中R为甲基或乙基、2，3-二羟丙基，2-羟丙基，葡糖基和甘露糖基的那些化合物为优选，同时优选羟甲基处于β-构象的式1化合物，优选的化合物还包括3位取代基为β且5位取代基为β，以及3位取代基为α且5位取代基为β的。式1的化合物(3β-构象)通过除去式2化合物的保护基来制备， 其中R如前定义，当R为烷基时，优选环羟基用苄基(Bn)保护，其可按通常的方法，如催化氢化除去，随后，氨基用叔丁氧羰基(BOC)保护，其可按通常方法如温和酸水解除去。羟甲基为α-构象的式2化合物，即式2a的化合物 通过还原式3的3H-环戊〔c〕异噁唑进行制备， 其中R为(C1-C6)烷基，还原可按还原氧-氮键的任何已知方法进行，只要反应条件不影响基团的相对的立体化学，如式3的化合物可与过量的(2-5摩尔)的活化的锌粉和酸如醋酸反应，通常反应在大约室温到混合物的回流温度内进行，酸本身通常做为溶剂，且优选醋酸水溶液，如85%醋酸水溶液，反应通常在约半小时到约2或3小时内完成，反应完成后，经标准技术分离后的仲胺产物用叔丁氧羰基酐((BOC)2O)处理，得到所需的式2a的化合物。羟甲基为β-构象的式2化合物，即式2b的化合物 由式2a的化合物进行异构化制备，这可按任何不影响其它位置立体化学的方法进行，如适宜的式2a化合物经小心氧化，如用Dess-Martin Periodinane处理，所得的甲酰基于α-构象的式4a的醛用非亲核性碱如1，8-二氮二杂环(5，4，0)十一-7-烯 (DBU)在降低的温度下(优选-78℃，以防消除反应)处理，根据酸性检查，得到式4b的醛，其中甲酰基处于β-构象，随后，用硼氢化钠还原醛基官能团，得到所需的式2b的化合物。式3的3H-环戊〔c〕异噁唑从以前的文献中可知，如B.Bernet和A.Vasella，Helv，Chim Acta 622400(1979)，或可按类似方法制备。R为(C1-C6)烷基或(CH2)nAr基的式1化合物可以由相应的R为氢的结构1的化合物制备。用NaBH3CN和R1为糖基或保护的羟基烷基的醛R1CHO如甘油醛丙酮化合物还原活化，得到式1的化合物或其保护的衍生物。除去保护基后，例如酸水、如果R1CHO为甘油醛丙酮化合物，按上述方法得到了所需的式1的产品(β，β构象)。如上述普通化学制备了式1化合物，其中3位取代基为β构象，3位本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式的化合物或其药用盐的方法，＊＊＊其中Ｒ为用一或两个羟基取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，糖基，式（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ａｒ的基团，其中，ｎ为１－４的整数，Ａｒ为一或两个下列基团取代的苯基，取代基包括：（Ｃ↓［１］－Ｃ ↓［４］）烷基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基，氟、氯、溴、碘、氨基、单（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基氨基或二（Ｃ－Ｃ）烷基氨基，该方法包括：ｉ）还原式３的３Ｈ－环戊［ｃ］异＊唑，＊＊＊３其中，Ｒ如上定义，得羟甲基为α构型 的式２ａ化合物＊＊＊２ａ其中Ｒ如上定义；ｉｉ）将式２ａ化合物异构化得羟甲基为β构型的式２ｂ化合物＊＊＊２ｂ其中Ｒ如上定义；ｉｉｉ）还原式２ａ和式２ｂ化合物，得式１化合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：罗泊特A法尔，诺顿P皮特，
申请(专利权)人：默里尔多药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]